脳老化の特異性とその本質

基本的に神経細胞は分裂後細胞です。つまり、肝臓細胞等と違って分裂し続けることができません。したがって、一度出来上がった神経回路を維持するためには、個々の神経細胞が個体の死まで数十年にわたって生存し続ける必要かあります。言い換えれば、脳の老化は他の臓器に比べて細胞分裂によって回復される割合が非常に小さいことになります。

また、神経細胞は他の細胞に比べて物理的サイズが大きい上にエネルギー消費量が高いので、様々のストレス（虚血ストレス・酸化ストレス・カルシウム恒常性異状など）に曝されやすいことが知られています。

このよう状況で、細胞分裂によらずに構造や機能な異常を修復・修正するためには、細胞内外の品質管理機構がとくに重要になってきます。たとえば、変性したタンパク質の蓄積を抑制するために、分子シャペロンやタンパク質分解システムが作用することはよく知られています。順天堂大学の水野美邦博士が発見した家族性パーキンソン病原因遺伝子バーキン（Parkin）は、細胞タンパク質分解を解剖する分子です。神経変性疾患研究におけるタンパク質分解反応の重要性はますます大きくなっています。Aβを分解するネプリライシン（後述）も家族性広義の品質管理タンパク質だといえます。

アルツハイマー病の大半は、80歳以降に発症します。2000年前の日本人の平均寿命は20歳ほどだったそうです。数百年さかのぼっても、80歳以上生きる人間はほとんどいなかったでしょう。しかし、ここで扱っているような脳老化のプロセスを特異的かつ積極的に制御するような機構は、元来合目的的な意味で存在しないだけでなく、進化による淘汰も受けていないと考えられます。加齢はガンを含む多くの疾患の危険因子ですが、アルツハイマー病が特徴的なのは、高齢者の罹患率の高さです。人類は文明の進歩によって予想もしなかった難問に直面したことになります。

このように考えると、50歳以降の数十年は、人類にとって「新しい生命時間」だということになります。老いは心身の衰えとしてとらえられがちですが、人類進化の観点で考えれば、新しい冒険の時代だと言い換えることができると思います。平均寿命が急激に伸びたのは近代医学の発展の結果です。特に抗生物質の発見の寄与は大きいと思います。これからの医学の役割の一つは、この新しい生命時間を出来るだけ健康に生きる道を開いてゆくことです。

アルツハイマー病の最大の謎

このように、家族性アルツハイマーのと関連疾患原因遺伝子の同定は、病因論における因果関係の樹立に決定的な役割を果たしました。1990年代の10年間はその研究のために費やされたといってよいでしょう。また、孤発性アルツハイマー病も家族性のものと同様の病理変化を経ていることから、共通のメカニズムによって進行すると考えられますが、実は肝腎なことがまだよくわかっていません。

遺伝子変異が原因となる全アルツハイマー病の1000分1程度にしか過ぎないのです。残りの大半（99パーセント以上）を占める孤発性アルツハイマー病におけるAβ蓄積の原因は、これから解決されるべき謎といってよいと思います。後述するように、私たちはその答えの最も近い位置にいると考えています。なお、アポリポタンパク質Eの遺伝子多型Latin_4が原因遺伝子だと考えている人がいますが、これは誤りです。Latin_4のキャリアは発症率は高いのは事実ですが、80歳、90歳過ぎても発症しない方は沢山います。あくまで危険因子として考えるべきでしょう。国際的な診断のガイドラインにおいても、Latin_4の有無は診断基準には含められていません。

第二の謎としては、Aβが蓄積された結果、どのような経路を経て、神経細胞が機能低下をお越し、最終的に神経細胞死に至るかがわかっていないということです。言い換えれば、Aβ蓄積から神経変性に至るメカニズムの解明です。原因から結果に至るまでの必須のプロセスが何であるのか、また、それがどのように関係しあっているのかを明かにしなければなりません。いずれの謎も、病気を予防し、治療する糸口を見いだす上で避けては通れません。また、アルツハイマー病における「時間」の謎を解く鍵になるでしょう。