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ラジカルはどれだけラジカルか？2　アスタキサンチンとエダラボンとビタミンC

2007-08-22 15:40:12 | 健康・病気

　標記の共通点を即座に答えられたら化学のプロ中のプロ。アスタキサンチン (astaxanthin) はカニ・エビなどの殻・甲羅に含まれる赤い色素で、1938年にクーンらにより発見された。中心骨格はβ-カロテンやリコピンなどと同じカロテノイドの仲間でキサントフィル類に分類されている。身近な例では甲殻類の殻、またそれらを餌とするマダイの体表、サケ科魚類の筋肉の赤色部分などに見られる。甲殻類ではクラスタシアニンと結合し、カロテノプロテインとして存在している。タンパク質と結合したアスタキサンチンは黒っぽい青灰色を呈するが、カニ・エビを加熱するとタンパク質分子が変性してアスタキサンチンが遊離して本来の赤色を呈する。図1は当色素を含むクラスタシアニンの結晶構造解析の例（PDB: 1GKAをCACheで編集）で、ほぼ直線状の分子骨格を保ち、両端で弱くタンパクと結合している。ここで注目したいのは両端にある６員環内にあって、隣接するケトン（C=O)とOH！この構造がアスタキサンチンの性質を決定している(図２参照）。そういえば、エダラボンにもビタミンCにも同様の構造がある。そう！ケト－エノール互変異性がその本質である。ケトン（C=O)基のそばに動きやすい水素があると、エノール型になってπ電子系が広がることにより分子の安定化を図っている。ラジカル化とはπ電子が広がることを意味するがそのエネルギーがこの互変異性により容易になるのである。エダラボンとアスコルビン酸の分子の形をゆっくり見て頂きたい。さらに、新規抗酸化物質探索の決め手は互変異性かも知れない。

図1　タンパク質がアスタキサンチンを内包している例。図はPDB：１GKAをCACheで編集し、水素原子を修飾したもの。

Ketoenol_2

図２　KETO-ENOL互変異性の模式図。Pは色素主骨格を表す。図中の（H)は互変異性KETO体での活性な水素を表す。

エダラボンは三菱ウェルファーマが開発し、2001年に脳保護剤として始めて認可された活性酸素消去剤（商品名：ラジカット）である。有害なラジカルHO・を消去無害化することで，脳虚血後の神経細胞や血管内皮細胞の酸化傷害を防ぐことにその特徴がある。エダラボンはラット脳虚血モデルにおいて，脳局所虚血後あるいは虚血再開通後の静脈内投与により，脳内の・OH 増加を抑制するとともに，脳梗塞巣の進展および遅発性神経細胞死を抑制している。また，エダラボンは虚血に伴う神経症候および脳浮腫を軽減している。脳梗塞急性期患者を対象に実施した臨床試験において，エダラボンは脳梗塞の中核症状である神経症候，日常生活動作障害および機能障害を改善している。しかし、副作用としては、腎臓疾患患者に急性腎不全を起こさせるなど、いくつかの報告がある。医薬品としてフリーラジカル消去を効能書きにした初めての例がこのエダラボンである。前回記事の表1を見ていただきたい。エダラボンとビタミンCのラジカル化エネルギー（RE)は隣り合わせの位置にいる。日ごろからビタミンCをたっぷり摂取しておくことが一番ではないか？

　”ラジカルを制するものは人類の未来を制する”として今年のフリーラジカル学会にビタミンC60（ビタミンCとは無関係）と銘うったラジカル消去剤が紹介された。今後も次々と新商品が現れる可能性がある。

しかし、アスタキサンチンはリコピンやγ－カロテンなどの直鎖状分子には勝てない。目下、第三位に甘んじている。1989年、Mascioは一重項酸素消去速度を発表した。表1にラジカル化エネルギー（RE)とともに示す。やはり、予想通り、アスタキサンチンは三位であった。リコピンやγ-カロテンの方が消去速度が速いのである。

表１　カロテノイド等の一重項酸素消去速度ｋとラジカル化エネルギー（RE)

余談であるが、Mascio が1989に発表したこの一重項酸素消去速度がサプリや健康補助食品メーカーの宣伝文句の根拠になっている有名な表であるが、アスタキサンチンはビタミンEの100倍、200倍、あるHPでは1000倍の「抗酸化能」があると誇大宣伝されている。彼の発表したデータで一重項酸素消去能を比較すれば、アスタキサンチンはビタミンEの80倍が正しい。しかも、もっとも一重項酸素消去能が高いのはリコピンであってアスタキサンチンではないのである。
　ウソのデータを発表するメーカーの製品は買わないのが一番！真っ赤に熟したトマトをたっぷり食べることが一番

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水素ガスが細胞内OHラジカルを消去

2007-07-30 11:27:02 | 健康・病気

　先日、5月8日のことである。主要新聞が挙って「水素が活性酸素を除去する」と報じた。マスコミ報道の熱気が冷めた今、ゆっくりと、ことの重要性を考えてみたい。

　　水素を使って体に有害な活性酸素を効率よく除去することに大田成男、日本医大教授(細胞生物学）らが成功し、米医学誌「ネイチャーメディシン」　(電子版）に5月8日発表した。これは抗酸化物質の歴史に名を留める画期的な発見である。理由の第一は、OH・ラジカルは生体外部から制御できないと考えられていた。反応性が高く、無差別に生体物質と反応する。しかし、水素ガスの重要性はこの活性酸素と選択的に反応し、無害のH2Oにすることにある。第二はガス状態でしかも電荷を持たない点に注目したい。恰も麻酔ガスのように雰囲気に少量溶け込ませることにより、発生するOH・ラジカルを無害にすることができるのである。

　大田らは培養した細胞を用いて、水素ガスによる・OHの消去効果を、DMPOを用いたスピントラップ法で確認している（図1参照、装置はキーコム社製ESRX10を使用）。

図1aは銅イオンを用いたFenton反応系（Cu2+ + H2O2)をテストしたもので、4本線の出現は明らかにOH・が発生していることを示している。図1bは培養細胞存在下での結果で明らかに細胞存在下でもOH・が発生し、DMPOでトラップされていることを物語る。ところが、水素存在下では4本線強度が明らかに50％以下に低下したのである。水素ガスは、O2-・、NO・、H2O2発生系では効果がなかった。

　また、水素は活性酸素が持つ酸化とは逆の作用をする。ラットの細胞に薬剤を加えて　活性酸素を作ったあとに　水素を加えると活性酸素の中でも　悪質なヒドロキシラジカルがほぼ半減し　死滅する細胞もほぼ半分になった。また、脳の血流を一時的にとめて　活性酸素を発生させたラットに２％の水素を含んだ麻酔ガスを吸わせると　脳の炎症が収まり、6匹中4匹は　両足を動かせるまでに回復した。水素を与えないラットは　足が動かなくなるなどの症状が悪化した。

　臨床応用のためには超えなければならないいくつかのハードルがある。太田先生に期待して已まない。