耐性菌について追加

以前の耐性菌の話をもう少しだけ。現在の薬剤耐性の問題は抗生物質を乱用することによって起きたと書きました。抗生物質の投与が始まって以来、細菌も生き延びるためにあらゆる手段で抗生物質に対抗しようとしたんですね。ではそのことについて見ていくことにしましょう。

とりあえず手っ取り早い方法として、薬を効かなくする方法がありますね。代表的なものがペニシリンを分解するペニシリナーゼでした。ペニシリナーゼはβラクタム環を分解する働きを持っているので、同じ構造をもつセフェム系に対しても作用します。ですので、ペニシリナーゼはベータラクタマーゼともいわれます。したがって、セフェム系の薬剤としてはこのベータラクタマーゼがに対して抵抗力をもたせる、あるいは抗菌スペクトルを拡大する方向で開発が進められました。
その他の薬剤不活性化の方法として、薬剤が細胞内に侵入できないようにする。または薬物の透過性を低下させるという方法です。細菌が細胞膜を変化させてしまうということですね。薬も中に入れないと効果が発揮できませんから合理的な手段ですね。
また、薬の効くところを変えてしまうという方法です。マクロライド系薬剤の作用点はリボソームでしたが、このリボソームのたんぱく質構造を変化させて薬が結合できなくして薬の働きを阻害します。
こうやって見てみると様々な方法で薬を無効にしてしまう仕組みを確立していることが分かります。
そしてこれらの耐性の情報は同種間だけでなくかなり広範囲の別種の細菌にも伝達され、さらに他の細菌から耐性の情報を受け取ることもできるので、数種類の耐性菌が存在すれば比較的容易に多剤耐性菌が出現してしまうことが分かると思います。
抗生剤の投与は日本では日常的に行われ「風邪」の診断で普通に処方されます。風邪の主たる原因はウイルスであることが多いにもかかわらずです。諸外国では考えられないことが日本では普通だったりします。耐性菌の問題もそうですが、昨日の皮膚障害のこともありますからそろそろ外来での抗生物質の投与は見直されてもいいのではないかと思います。

抗生物質その６－ニューキノロン

今日はニューキノロンという種類の抗生剤ですね。一応現場では合成抗菌剤というところに分類されてます。効果のある細菌の種類が多く抗菌力も強いのが特徴です。
この薬は細菌のDNAの合成を阻害することで効果を発揮します。この薬は吸収されたあとほとんど分解されないで尿中に排泄されます。したがって尿路感染症（尿道炎など）にも効果を発揮します。
副作用はほとんどが胃腸の障害（胃の不快感、嘔気など）と下痢、過敏症、それと意外に多いのが中枢神経障害です。過敏症については重篤なものは昨日のマクロライド系抗生物質のところで紹介した中毒性表皮壊死症などです。また、紫外線に当たることにより発疹が出る光線過敏症の報告も多くなっています。中枢神経障害ではめまい、頭痛などが多いのですがまれに痙攣が出ることがあります。てんかんの既往のある人は気をつける必要がありますね。また、一部の痛み止めと一緒に服用すると痙攣の頻度が増えることがあるので注意が必要です。解熱剤としてよく出されるボルタレン坐薬。これもニューキノロン剤の一部と一緒に服用すると痙攣を起こしたことがあると報告があるので、風邪で抗菌薬と解熱鎮痛剤（特にボルタレン）を一緒に処方された場合は一応薬剤師に確認してくださいね。あと関節軟骨に影響を与えるとの報告もあるので、小児には投与禁忌になっていますので家にあまっているからといって安易に子供さんに服用させるのはやめてくださいね。

では実際にどんな薬があるのか見ていきましょう。名前を挙げていくと
バクシダール、フルマーク、タリビット、クラビット、シプロキサン、ロメバクト（バレオン）、オゼックス（トスキサシン）、メガロシン、スパラ、ガチフロ、スオード以上ですね。
処方が多いのはやはりクラビットでしょうか。バクシダール、タリビット、クラビットは点眼薬もあります。スオードは一番最近に発売された薬です。僕はまだ実物を見たことないんですけどね

外来ではどんな細菌に感染しているのかすぐに判断ができないので、できるだけたくさんの種類の細菌に効く薬（抗菌スペクトルが広い）が重宝されてきました。ニューキノロンもそういった薬です。でも、こういった抗菌スペクトルの広い薬が安易に使われてきた結果が現在の耐性菌問題につながっているんですね。また、風邪については細菌感染ではなくほとんどがウイルス感染といわれていて抗生物質が効かないケースがほとんどです。にもかかわらず大量に処方されている。ショックや重篤な皮膚障害が出る可能性があるにもかかわらずです。そろそろそういったことについては見直していかないといけないと思います。

抗生物質その５－マクロライド系

では今日の第二弾です。第一弾は例に漏れず長文になってしまいました　昨日投稿し損ねたのに比べても長い長い。今回はシンプル目にいきたいなー。
さて、表題のマクロライド系ですが、この薬は最近の中のリボソームの５０Ｓサブユニットというところに作用します。ちなみにリボソームは２つのサブユニットから構成され、原核細胞では３０Ｓ＋５０Ｓ、真核細胞では４０Ｓ＋６０Ｓとなっています。つまりリボソームの構造も原核細胞と真核細胞では異なることが分かります。これがマクロライド系抗生物質の選択毒性ということになります。さて、このリボソームですが何の働きをしていたか覚えてますか？そうです。たんぱく質の合成でしたよね。これも理科で習いました。マクロライド系抗生物質はこの５０Ｓサブユニットにくっついて働けなくしてしまうことで効果を発揮します。特徴としては、血中から組織への移行性がよいことが挙げられ、特に肺組織への移行性がよいため呼吸器疾患でよく使われる薬です。
では副作用を見ていきましょう。やはり、過敏症と下痢はありますね。下痢に関してはβラクタム薬と同じです。あとはこの系統の薬は併用に注意が必要な薬が多いことも特徴です。そのあたりは処方医が注意しているとは思いますが、普段飲んでいるお薬が分かるようにしておくことは大事ですね。また、先ほど組織への移行性がよいと書きましたが、肝臓にも移行しやすいので薬剤性の肝障害を起こすことがあるのでこれも注意が必要です。

では具体的な薬を上げていくと
エリスロシン、エリスロマイシン
クラリス、クラリシッド
ジスロマック
大体このあたりが多いと思われます。

エリスロシンは最初に出てきた薬で安価に使用できるのが特徴です。
クラリス、クラリシッドはマクロライド系の主流ですね。錠剤と小児用の細粒（イチゴ味）があります。１日２回の服用です。この薬はペニシリン系の薬と併用してピロリ菌を除去するときにも使われます。子供用の細粒は一応飲みやすくはしてありますが、薬自体は相当苦く、また水に溶けにくいので少量の水で溶いて後は一気に飲ませるほうがよいと思います。それから酸味の強いジュースは苦味を強くするのでジュースに溶くのはやめてくださいね。

ジスロマックは１回に２錠３日間服用するだけで７日間効果があるという薬です。組織移行性が抜群によいことが知られています。発売当初はこういった特徴もあって、他の薬剤との相互作用も少なく副作用も少ないと見られていましたが、発売してしばらくたつと以外に皮膚の重篤な副作用が出ていることが分かりました。皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症などです。これらの症状が出た場合は原因薬物を中止して直ちに処置を開始するのですが、先ほど言ったように長時間にわたって作用する薬のため逆にこれらの症状に対してはネックになっています。薬剤による皮膚障害は意外に多いのでこれもまた取り上げることにしましょう。

マクロライドに関してはこれくらいで。明日はニューキノロンかな～

抗生物質その４－βラクタム薬

昨日もブログ更新してたんですけどね。投稿したら「ただいまアクセスが集中していてログインできません。後でやり直してください」って表示が出たんですよ。ブログをしている人はわかると思いますがそうなった状態で元に戻っても作ったブログ残ってないんですよね。昨日はそれでいっぺんにやる気をなくしました。さすがに同じ文章を2回も書く気はしませんし。いつものようにすでに長文になってましたしね。見に来てくださった方大変申し訳ありませんでした。ということで今日は２日分更新の予定です。今日は日直で出勤してますが暇なもんで

では、早速続きをしましょう。タイトルのβラクタム薬は、最初に紹介したペニシリン系とセフェム系の抗生物質がこれにあたります。これらの抗生物質は構造の中にβラクタム環という構造を持っています。このβラクタム構造の働きによって細菌の細胞に特有の細胞壁が合成されなくなり、細菌は自身の内圧に耐えられなくなってボンッと破裂してしまいます。このように抗生物質は人と細菌の細胞の違うところを標的として作用します。このことによって細菌には効くけれども人間の細胞には影響を与えにくい、つまり副作用を抑えるような抗生物質が作られるわけです。これを選択毒性といいます。すなわち、選択毒性の高い抗生物質ほどより安全に使えるということになります。βラクタム薬の場合は人の細胞にはない細胞壁をターゲットにしているのですね。細菌の細胞は原核細胞、人の細胞は真核細胞でしたね。懐かしいですね。理科で習いませんでした？ちなみに水虫の原因の白癬菌。かびは真核細胞です。つまり人間と同じほうに分類されます。ということでなかなか水虫だけに作用する薬っていうのは作るのが難しいのですね。

さて、作用のほうを見ましたから次は副作用を見ておきましょうか。副作用については重篤なものはそれほど多くありません。よくある副作用は、腸内にいる常在菌のバランスが崩れるために起こる下痢、あとは胃腸障害などでしょうか。これらの症状は服用をやめると割合短期間で症状が消失することが多いです。下痢については予め抗生物質に耐性を持つ整腸剤（ビオフェルミンＲ、ラックビーＲ、エンテロノンＲ、レベニンなど）を一緒に処方してもらっておくと防げることが多いようです。この場合は薬剤耐性の整腸剤でないとせっかく服用した乳酸菌が抗生剤によってやられてしまうことになり服用の意味がありません。市販のものは耐性がありませんから下痢が不安な場合は抗生物質の処方のときに一緒に処方してもらいましょう。こうやって見ると耐性菌も役に立つことがあるんですね。あと、この種類に属する抗生物質は、他の種類の抗生物質と比べるとアレルギー性の副作用の起こる頻度は高いと思います。発疹やショックですね。したがって過去にこれらの薬で発疹が出たことがある場合は必ず医師に伝えるようにしてくださいね。

では実際にどんな薬があるのかというと、まずペニシリン系から。
アモリン、サワシリン、パセトシン：いずれも同じ成分の薬です。比較的処方はまだ多いほうではないでしょうか。小児用の細粒もそれぞれあります。最近では胃潰瘍などの原因とされるヘリコバクターピロリの除菌に使われる薬として有名ですね。（ピロリ菌の除菌については最近ちょっとした問題が指摘されています。それに関してはまた改めて紹介させていただきますね）
ユナシン：ペニシリンは細菌の出すペニシリナーゼによって分解されると耐性菌のところで紹介しました。この薬はこのペニシリナーゼを阻害するスルバクタムという成分をくっつけた薬です。したがって単独で抗生剤を投与するよりも高い効果が得られます。子供用もありますがコーラ味です。それとちょっと苦いかもしれません。

他にもありますがペニシリン系の薬って最近あんまりでないんですよ。安いし選択毒性も高いので過敏症をのぞけばかなり安全性は高いんですけどね。では、続いてセフェム系。これはたくさんあります。有名どころではケフレックス、ケフラール、オラスポア、パンスポリンＴ、オラセフ、セフゾン、セフテム、メイアクト、セフスパン、トミロン、バナン、フロモックスといったところでしょうか。最近はフロモックスの処方が多くなっているように思います。ピンク色の錠剤ですね。後、子供さんではセフゾンでしょう。ピンク色の細粒でイチゴのにおい。他の抗生物質に比べると格段に水に溶けやすいので重宝しますよね。ただ、まあ風邪くらいでこんな薬どんどん出すようではちょっと問題があるかもしれませんが…。

個々の薬の紹介は今回はあまりやろうと思ってません。読むほうも退屈でしょうけど書いてるほうもあまり面白くないので。
ところで以前に紹介した耐性菌の話。自分としてはなんか中途半端なんですね。やっぱりある程度説明しようと思うと抗生物質の作用の仕方を分かっておかないといけません。まあ、花粉症のメカニズムも免疫についてもう少し説明したほうが分かりやすいのと同じかもしれません。免疫の話は又いずれということにして、耐性菌の話は抗生物質の作用の仕方を一通りやった後でもう一度してみたいと思います

抗生物質その３－ショック

抗生物質のもうひとつの問題がショックでした。今日はこれについて最近の取り扱いなどを含めて紹介しますね。まずはショックという状態について。アスピリンに代表されるショックはその大部分がアナフィラキシーショックであるといえます。アナフィラキシーショックはアレルギーのところでも取り上げましたが、１型アレルギーで、ある抗原に感作したあともう一度同じ抗原に暴露されたときに起こる即時型の反応です。抗原抗体反応によって肥満細胞などからヒスタミンやロイコトリエンなどのケミカルメディエーターが放出されることによって様々な症状が出るわけですが、局所的に反応が起きた場合がアレルギー性鼻炎や喘息で、全身的に起きた場合がアナフィラキシーショックでした。では、実際にどのように症状が進行するのかというと、原因物質の薬に暴露されてから発症までの時間は、薬が吸収される時間に影響されます。つまり静注だと直後から起きる可能性があるわけですね。内服だと数10分というところでしょうか。つまり発症と進行は極めて早いことが分かりますね。大体最初の15分が勝負だといわれています。ただ、的確に対応すると予後は良好なことが多いようです。症状としては口内の異常感、そう痒感、顔面や全身の紅潮、熱感、くしゃみ、しびれ、悪心、嘔吐、尿意、便意、喘鳴などに始まり、症状が進行すると、血圧の低下、チアノーゼ、眼前暗黒感、痙攣、気道浮腫、呼吸困難、さらに重症化すると循環虚脱、呼吸停止となります。と怖いことを書いていますが、致死的なショックは10万人に２人、ショック自体は１万人に１～４人程度だといわれています。
で、注射剤の抗生物質によるショックを予防するために使われていたのが、皮内反応です。１型アレルギーの局所反応を指標にしようとしたんですね。実際の添付文書では「事前に皮膚反応を実施することが望ましい」あるいは「事前に皮内反応を実施すること」となっていました。
ところが、日本科学療法学会において皮膚反応の有用性が検討された結果と海外での添付文書の記載状況、副作用の発生状況などにより、今後は皮内反応を推奨せずに別の安全対策を講じることになりました。
理由は次のようなことになります。

添付文書には「事前に…」と記載されているが、皮膚反応を実施する意義は十分に検証されていない。
皮内反応はアナフィラキシー発現の余地として有用性に乏しい
予知目的で行われる皮内反応実施に関するエビデンスが存在しない。
皮内反応を通常行わない米国の方がショックの発生頻度が低い
皮内反応陽性例は真のアレルギー陽性例に比して圧倒的に多い。したがって治療に必要な抗菌剤の投与を受けられずに不利益を被っている患者が居ると推測される。

そして添付文書は次のように変更になりました。

本剤によるショック、アナフィラキシー様症状の発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
①事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること
②投与に際しては、必ずショック等に対する救急措置のとれる準備をしておくこと。
③投与開始から投与終了まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること

こうしてみて見ると、結局どうやっても予知できないものは起きたときにしっかり対応したらいい。ということに結論が落ち着いたことが分かります。これに対して現場ではどうなっているのかというと、相変わらず皮内テストが行われているところがほとんどです。理由はもし何かあったらどうするのかということですね。逆に言うと皮内テストさえしていればもし何か起きても不測の事態だったと言い逃れができるんですよ。テストが必ずしもショックの指標になる必要はないんですね。メーカーも結局皮内テストは作り続けてますし…。どっちも思惑は同じところなのだと思われます。まあ、要らないという理由も有用性に乏しい、エビデンスはないなどそれほど強いものでもないように思うのですが…
でも、これが確実に実施されていたとして、一般の人には何も知らせないで医療現場のみの了解としていたら、それはそれで問題だと思うんですけどね。それにしても、こういった現状であるにもかかわらず、実施後３年間のショック・アナフィラキシー様症状の発生状況の推移を確認するんだそうです。あまり意味がないような気もするんだけどなー。

抗生物質その２－耐性菌

昨日は抗生物質の歴史にちょっとだけ触れました。その中で問題になってきたことが２つありましたね。そのうちの一つ耐性菌について今日は見ていきたいと思います。
耐性菌は昨日も説明しましたが、抗生物質が効かなくなる菌のことを言います。なぜこういうことが起こるのかというと、それは細菌が「抗生物質になんか負けないっ！強く生きてやる」って思ったのかどうかはさておき、種を絶やさない、子孫を残すという生物として極めて純粋で正当な理由で抗生物質に対抗しようとしたわけです。で、昨日紹介したペニシリンではどういうことが起こったのか。「こうなったらペニシリンを分解してやる」ってことでペニシリナーゼという分解酵素を細菌は手に入れました。こうして手に入れたペニシリナーゼの情報は、子孫代々受け継がれていくわけですが、なぜか種を越えて情報が伝達されることがあります。こうして情報を交換し合っていくうちに、いろいろな抗生物質に対抗する細菌が登場するわけです。
そして、世間で一番有名な耐性菌のMRSAですが、彼らももともとは普通の黄色ブドウ球菌だったんですね。ところが抗生物質に耐性を持つようになり、感染者で死亡例が出たことで大変に恐ろしい菌として認識されるようになったわけです。ところが黄色ブドウ球菌は常在菌として普通にわれわれの身体に住んでいます。で中には耐性を持つものも居るわけですね。MRSA自体は弱い菌なので普段はおとなしく生活しているわけです。この状態では別に熱が出るわけでもなく何の悪さもしません。ただそこに居るだけです。この状態が昨日説明したコロナイゼーションですね。ですから別に病気のない一般の人や医療従事者も持っている可能性は大いにあるわけです。つまり他人にMRSAを受け渡す機会はいくらでもあるんですね。MRSA感染症がひとたび発生すると病院の管理が悪いといわれますが、決してそれだけではないことを理解しておいてくださいね。
感染とは発熱などの症状を伴っている場合をさすので、コロナイゼーションとの違いなんとなく分かっていただけました？医療従事者はこのあたりの違いをよくわかってるので、一般の人達との温度差になるわけですね。10年くらい前だったら病院でもMRSAといえば大騒ぎしていましたが、今では普通の常在菌という扱いですね。
ではもう一つのショックという問題これはどうでしょう。実は最近といっても数ヶ月前になりますが、抗生物質の点滴をする前に行う皮内テスト、これはショックの指標にはならないということでやらなくてもいいよという通達がありました。これって皆さん知ってました？で、実際の医療現場ではどうなっているのかというと、やっぱりそのままの状態つまり皮内テストは行われています。これはいったいどういうことなのでしょうか。明日はこのあたりを見ていきたいと思います。（今手元に資料がなくてこれ以上は進めません）

抗生物質その１－歴史

抗生物質。これも身近な薬ですよね。風邪で医者にかかるとたいていの場合は処方されるんじゃないでしょうか。といってもこれは日本だけみたいですけど。抗生物質は病気の原因となる微生物（細菌）に作用して、細菌をやっつける薬ですよね。よく処方される薬は、現在セフェム系、マクロライド系、ニューキノロンといった種類の抗生物質です。現在発売されている抗生物質は内服だけで６０種類以上。実にたくさんの抗生物質が販売されています。では、最初に抗生物質が発見されたのはいつ頃のことなのでしょうか。
Alexander Flemingはロンドンの聖マリア病院で、ブドウ球菌についての研究をしていました。最近の研究をするためには、目的の細菌を培養する必要があるので、フレミングも同じように寒天培地にブドウ球菌を培養していました。ある日、この寒天培地にアオカビが生えているのを発見します。ここで、凡人は「やってもうたーーーっ！！」ってことでがっくりするだけなのですが、さすがに歴史に名を残す人は違います。アオカビの周りに円状にブドウ球菌が生えていないのを見て、カビがブドウ球菌の増殖を抑える物質を出しているのではないかと考えます。そして、試行錯誤を繰り返し1929年、アオカビの一種Penicillium notatumの培養液から、抗ブドウ球菌活性を持つ物質を発見しました。これが有名なペニシリンですね。この後治療に使えるようになるまで10年を要するわけですが、1940年には抗生物質による治療が開始されていたことになります。実に歴史が古いですね。劇的に効果があることで臨床で使われだしたペニシリンですが、その後大きな問題にぶち当たります。それが、ペニシリンによるショックと耐性菌の出現でした。とくに耐性菌の出現は現在でもMRSAに代表されるように、薬が効かない菌として問題視されています。では、全ての場合が問題になるのかというと、そうでもなくてただMRSAが検出されただけ、つまり菌は居るけれどもその菌による症状が出ていない状態があります。この場合をコロナイゼーションといいますが、ただそこにいるだけでこの場合は人間に対して悪さをすることはありません。マスコミの報道はこの辺を混同していることが多いですね。感染とはどういうことをいうのか、コロナイゼーションとの違いはどうなのか、医療の現場でのMRSAの捉え方はどうなのか。明日はこの辺りを見て生きたいと思います。