アトピー性皮膚炎は皮膚の異常細菌巣が引き起こす

アトピー性皮膚炎は皮膚の異常細菌巣が引き起こす
－黄色ブドウ球菌と皮膚炎の関係を解明・新たな治療戦略に期待－

慶應義塾大学医学部皮膚科学教室と米国National Institutes of Health の永尾圭介博士（元慶應義塾大学医学部専任講師）との研究グループは、アトピー性皮膚炎における皮膚炎が黄色ブドウ球菌などの異常細菌巣（注１）によって引き起こされることを、マウスを用いて解明した。アトピー性皮膚炎は小児から成人によく見られる疾患で、気管支喘息や食物アレルギーに発展し得ることから、一般的にはアレルギー性の疾患であると理解されています。しかし、皮膚
局所の炎症が起こる原因は現在まで解明されていなかった。一方、アトピー性皮膚炎患者の皮膚では黄色ブドウ球菌が多数存在していることは古くから知られていたが、これがどのようにアトピー性皮膚炎の病態に関わっているかは不明でした。今回本研究グループは、アトピー性皮膚炎のマウスを作成し、そこで見られる皮膚炎は黄色ブドウ球菌を含む異常細菌巣に起因していることを解明しました。これはアトピー性皮膚炎の理解を大きく前進させるばかりではなく、現在ステロイド剤で炎症抑制に頼っているアトピー性皮膚炎の治療法を大きく変える可能性があり、異常細菌巣を正常化させ、皮膚の炎症を沈静化させるための新しい治療戦略の開発を促す重要な基盤となることが期待されます。本研究成果は4 月21 日（米国東部時間）に米国科学雑誌「Immunity」電子版で発表された。

1．研究の背景
アトピー性皮膚炎は乾燥肌と慢性の皮膚炎を繰り返し、通常小児期に発症することの多い皮膚疾患で、気管支喘息、食物アレルギー、花粉症などのアレルギー疾患を合併し得ることから、トピー性皮膚炎そのものもアレルギー性の疾患であると考えられています。しかし、実際には生体が何に反応して皮膚炎を起こしているのかは不明で、原因となるアレルゲンはこれまでに特定されていません。血液検査ではダニやホコリに対する抗体が検出されることから、これらが原因であることも考えられていますが、それを支持する強い基礎および臨床的な証拠は存在しません。アレルギー疾患を引き起こすアトピー性皮膚炎は、何が原因になっているのかは今まで不明だった。
一方、アトピー性皮膚炎患者の皮膚から細菌培養を行うと、黄色ブドウ球菌が多数発育することが40 年以上も前から知られていました。皮膚で増えている黄色ブドウ球菌は炎症の原因なのか、それとも慢性炎症の結果なのかが長らく議論されてきました。近年、分子生物学的手法を用いたマイクロバイオーム研究（注２）では人間の皮膚表面には実に多種多様の細菌が住んでいることがわかってきました。しかし、アトピー性皮膚炎がひどくなった時には皮膚表面の細菌の種類は著しく減少し、その過半数が黄色ブドウ球菌によって占められることもわかりました。アトピー性皮膚炎と黄色ブドウ球菌は密接な関係にあることが明確ですが、適切な動物モデルが今まで存在しなかったため、その因果関係を証明することができなかった。
2．研究の概要
本研究では、ADAM17（注３）という酵素をマウスの皮膚から欠損させることで、アトピー性皮膚炎のADAM17 cKO マウスを作成した。ADAM17 cKO マウスは生後３週頃より乾燥肌を示し、６週頃から皮膚炎を発症します。同時に皮膚バリアの破綻を反映するTEWL（注４）と血清中の総IgE（注５）量が上昇し、総じてアトピー性皮膚炎と極めて類似した症状を示すマウスモデルを作成し得た。ADAM17 cKO マウスに皮膚細菌巣を培養すると、生後４週より黄色ブドウ球菌が大量に検出できることがわかりました。正常マウスと比較したマイクロバイオーム解析（注２）では生後２、３週間まで同一だった皮膚細菌巣は４週目からまずCorynebacterium mastitidis（C. mastitidis)（注６）の出現に続き黄色ブドウ球菌が出現し、C. mastitidis はCorynebacterium bovis（C.bovis）に置き換わり、最終的にはC. bovis と黄色ブドウ球菌が皮膚細菌巣を支配することがわかりました。よって、皮膚炎の発症と共に皮膚細菌巣は異常細菌巣へと劇的な変貌を遂げているといえます。ADAM17 cKO マウスに離乳直後から、異常細菌巣に効く抗生物質２種類で持続的な抗菌治療を行ったところ、正常の皮膚細菌巣を保ち、皮膚炎を発症しませんでした。さらに、①離乳直後より
無治療で皮膚炎を発症していたが、10 週目で抗菌治療を開始した群（図１A）、②離乳直後より菌治療を行い、10 週目で抗菌治療を中止した群（図１B）に分け、症状の推移を観察しました。そうしたところ、①の群は抗菌治療によって皮膚細菌巣が正常化し、皮膚炎もほぼ治癒しました。一方、②の群はそれまで正常だった細菌巣は一気に黄色ブドウ球菌とC. bovis に置き換わり、激しい皮膚炎を発症しました。このマウスから分離された細菌らを抗菌治療にて一時的に皮膚炎が寛解していたADAM17 cKO マウスに接種したところ、黄色ブドウ球菌が最も強い皮膚の炎症を誘導しました。一方、C. bovis はIgE の上昇を来す免疫反応を誘導し、皮膚の細菌巣が病像を形成する上で異なる役割を果たしていることがわかりました。抗癌治療で使用されるEGFR（表皮発育因子受容体）阻害剤を服用中の患者では皮膚炎が起きることが知られています。この事実と、ADAM17 の下流にはEGFR が機能していることから、EGFR cKOマウスを作成しました。EGFR cKO マウスはADAM17 cKO マウス同様の皮膚症状を示し、その皮膚細菌巣のバランスも破綻していました。よって、細菌巣の破綻はEGFR シグナリングの異常に依存しているといえます（図２）。

3．研究意義・今後の展開
本研究でアトピー性皮膚炎マウスの皮膚炎は、偏った異常細菌巣によって起きることがわっかた。本研究の結果をもとに、細菌巣を正常化することのできる新しい治療法が積極的に開発され、現在ステロイド剤で炎症抑制に頼っているアトピー性皮膚炎の治療戦略を大きく変えることができるのではないかと考えられる。本研究では実験手法として抗生物質を使用していますが、この方法は腸内細菌への悪影響もあるため、臨床の現場でのアトピー性皮膚炎の治療法としては決して推奨できない（注７）。今後、抗生物質に頼らない正常な細菌巣を誘導する方法の検討が行われることを期待する。
4．特記事項
本研究は、主に以下の事業・研究領域・研究課題によって得られた。
■MEXT/JSPS 科研費 21689032,243902771
■厚生労働科学研究費補助金
（H22-免疫-一般-003（平成22-24 年度）、H25-難治等（免）-一般-001（平成25 年度））
■National Institutes of Health (NIH) NCI Intramural Research Programs
ZIA BC 011561: Principle Investigator: Keisuke Nagao
ZIA BC 010938: Principle Investigator: Heidi H. Kong
5．論文について
タイトル(和訳)：“Dysbiosis and Staphyloccus aureus Colonization Drives Inflammation in
Atopic Dermatitis”（皮膚細菌巣バランスの破綻および黄色ブドウ球菌の定着がアトピー性皮膚
炎の炎症の原因となる）

著者名：小林哲郎、Martin Glatz、堀内圭輔、川崎洋、秋山治彦、Daniel H. Kaplan、
Heidi H. Kong、天谷雅行、永尾圭介
掲載誌：「Immunity」電子版
【用語解説】
（注１）異常細菌巣
私たちの腸には多数の腸内細菌が共存している。その多種多様な細菌社会をマイクロバイオータと言い、皮膚表面のマイクロバイオータの多様性は腸内をしのぐことがわかってきた。マイクロバイオータのバランスが破綻し、菌の多様性が失われた状態をディスバイオーシスと言う。本文ではディスバイオーシスを来している細菌種を異常細菌巣と呼んでいる。
（注２）マイクロバイオーム研究・マイクロバイオーム解析
今まではある臓器にて細菌を証明するためには細菌培養を行っていたが、実はほとんどの細菌は培養することができません。そこで、局所に存在する細菌由来遺伝子の配列を調べ、その種類を確認することで細菌巣の全貌（マイクロバイオータ）を把握する新しい分子生物学的な方法がマイクロバイオーム解析である。

 

日本でサクラは「自生」していた！ 「ソメイヨシノ」は改良品種の大傑作＝中国メディア

中国紙「科技日報」は２日付で、「起源以外に、サクラについて知っておくべきことがあります」と題する解説記事を掲載した。同記事は、日本の「花文化」の多くは中国から伝わったものだが「桜」は日本に自生していたと説明。証拠の１つとして梅や牡丹など多くの花の名は中国語由来と紹介した。一方の「さくら」は日本語固有の名称だ。おおむね３月後半から４月にかけて、日本各地で桜が開花する。純白の中に、ごくほのかに入った紅色。生を急ぐように咲き誇り、いっせいに散っていく。日本では新年度が４月に始まる関係で、日本人にとって桜の花は、入学や入社などの人生の門出を祝ってくれるようにも思えてならない。しかしここ数年、桜の花を無心に楽しみたい日本人にとっては「無用な騒音」が聞こえるようになった。日本の桜の主要品種であるソメイヨシノについての起源についてだ。桜の「起源論争」は中国にも飛び火した。一部専門家が「原生地はわが国」と論じた。しかし中国では「起源はそれほど重要な問題ではない」、「桜文化を発展させたのは日本人」との主張も同様に報道される特徴がある。２日付科技日報は、上海辰山植物園に勤務する園芸専門家の劉夙氏に取材して、桜にまつわる科学的知識や日中の文化との歴史的かかわりを紹介した。

劉氏はまず、野生の桜は今から５００－６００万年前にヒマラヤ地区で誕生したと紹介。当時は第四氷河期が始まっておらず、現地は温暖で湿潤な気候だった。その後、桜は（氷河期開始とともに低い土地にも）分布地を広げていった。中国人が桜を鑑賞するようになったのは、紀元前から紀元後３世紀にかけてだった。ただし野生の桜を鑑賞していた。桜を植えるようになったのは唐代ごろからだ。中国では「桜は遣唐使により日本にもたらされた」と言われることが多い。しかし劉氏は「違うと思います」と否定。桜は数百万年をかけて自ら分布地を広げていったのであり、人類の文明が発生する前に日本に到達していた。日本人がその美しさに気づいたのは、日本の地で花を咲かせていた野生の桜だという。劉氏は、「日本人は鑑賞用に大量の桜の品種を生み出した」として、たどりついた代表的品種が「ソメイヨシノ」と説明。さらに、「日本を訪れた西洋人が自国に持ち帰った。日本人が（苗などを）売り出したこともあった。有名な米国ワシントンの桜は、日本当局が２０世紀初頭に贈ったもの」と紹介した。劉氏はソメイヨシノについて「開花時期は極めて短い。散る姿も華やかで美しい。花びらが雪のように空一面を覆うのは、実に壮烈」と説明。ソメイヨシノは樹木そのものが桜として大型であることも、迫力を増す一因との考えを示し、咲き方や散り方が「武士道精神ともぴったり」であるとして、日本人はソメイヨシノを特別に愛するようになったと紹介した。劉氏によると、中国人が重視した花は梅、蘭、菊、牡丹などだった。日本には自生しておらず、梅などはすべて中国から持ち込んだ。だから日本における呼称は、すべて中国語に由来する。桜については中国人も鑑賞したが、花にまつわる文化として主流ではなかったという。ちなみに、梅の中国語は「メイ」、蘭は「ラン」、菊は「ヂュー」、牡丹は「ムーダン」だ。中国語も時代につれて発音が変化しているので、日本語読みと完全に合致しているわけではないが、花の名が中国語由来と理解できる。桜の中国語発音は「イン」であり、日本語の「サクラ」とは完全に別系統の言葉だ。

世界の食卓を変えた日本発の技術：「 魚群探知機」

世界の食卓を大きく変えた日本発の技術 魚群探知機のルーツ 

© 東洋経済オンライン （写真：キヨヒロ/ Imasia）

闇市で探し当てた「音響測探機」

「おじさん、これは何の機械ね？」。終戦間もないある日のこと、闇市を歩き回る兄弟がいた。兄の名前は古野清孝、弟は清賢、2人は長崎県口之津町(現・南島原市)で小さな電気店を営んでいた。漁船の電気工事などを請け負っていた2人だが、敗戦直後でなかなか資材が手に入らない。そこで、軍の放出品が出ているという闇市で、何か使えるものはないかと探していたのだ。

© 東洋経済オンライン 提供 写真左の男性が兄の古野清孝、右が弟の古野清賢 　

2人の目に留まったのは、戦時中に海軍が開発した「音響測探機」という機械だった。超音波を水中に発射し、跳ね返ってくる音波を受信して海中の地形などを把握しようとするもので、敵の潜水艦を探し出す目的でも研究が進められていた。自分たちには関係ないと立ち去ろうとする弟に、兄は「潜水艦ばね……そりゃすごかねー」と興味津々で、結局買って帰ってくる。このときに手に入れた「音響測探機」が、のちに世界中に広がる画期的な製品の礎となった。「魚群探知機」だ。「潜水艦を見つけられるなら、魚の群れだって見つかるんじゃないか」。兄の清孝は、「音響測探機」の機能を応用すれば、魚の群れを探知できるのではないかと考えていた。もし、魚の群れを超音波で把握できれば、漁師の長年の経験と勘によってきた漁は劇的に変化し、漁獲量は飛躍的に向上する。しかし、潜水艦とは異なり、「魚の体は大半が水分でできているため、超音波は容易にすり抜けてしまうから、魚の探知など不可能」というのが、意見を聞いた大学教授などの意見だった。「やっぱし無理のごたるね……」という弟の清賢に、兄の清孝は、「無理かどうかは、やってみらんとわからん」と譲らない。

 手探りで始めた「魚群探知機」の開発

© 東洋経済オンライン 提供 開発初期の魚群探知機。

終戦間もない当時、食糧難で多くの日本人が栄養失調に苦しめられ、餓死する人もいたほどだった。魚も庶民には手が出せないほどの高値で、もし魚群探知機によって漁獲量が増えれば、食糧事情の改善も期待できるだろう。こうして古野兄弟は、手探りで魚群探知機の開発を始めたのだ。闇市で「音響測探機」を見つけてからおよそ1年後、「魚群探知機」の最初の試作機が完成した。協力を取り付けた漁船に乗せて、魚の群れを追う。すると探知機に魚の群らしい影が映し出された。「魚だ……魚ですっ！網ば打って下さい」と興奮する兄弟に、「オイの経験では、こがんところに魚はおらん！」と漁船の漁労長。「絶対おります！網ば入れて下さい！」と、訴える兄弟の言葉を信じた漁労長は、網を打つように指示した。ところが、魚君探知機がとらえていたのは、魚の群れではなく大量のクラゲだった。「古野電気が作っているのは、探知機ではなくインチキ」。この失敗はほかの漁師たちの間にも広がり「古野電気」の信頼は失墜、それまで請け負っていた仕事まで失う事態となってしまう。「結果さえ出れば、風向きはきっと変わる」。懸命に魚群探知機の改良を続ける古野兄弟だったが、協力してくれる漁船はいなくなってしまった。兄弟が望みを託したのが、長崎から西に70km離れた五島列島で、「桝富丸」という船の網元の桝田富一郎だった。東京で銀行に勤めていたが、3年前に故郷に戻り、父親の跡を継いでいた富一郎。しかし、「桝富丸」につけられたあだ名は「ドンビリ船」、港での漁獲高はいつもビリだったことから、こう呼ばれていたのだ。「懸けてみますけん……あんたの夢に」。富一郎は、魚群探知機を作ろうとする古野兄弟の夢に懸けてみることにした。こうして古野兄弟と桝富丸の挑戦が始まったが、魚群探知機は依然として思うように魚の群をとらえられずにいた。

 世界の食卓を大きく変えた古野兄弟の夢

そんなある日のこと、兄弟はついに魚の群れをうまくとらえられない原因を見つけ出した。漁船が進む際に発生する泡だ。泡は破裂する際に超音波を出すため、これに反応することで、魚群探知機の精度が低下していたのだ。泡の影響を回避するためには、漁船の側面に取り付けていた探知機を、船底に取り付けることが必要だった。「船に……穴ばあけろって、言うとですか？」と、絶句する富一郎。漁師の命である船に穴をあけるなど、とてもできる相談ではなかったのだ。しかし、これ以外に方法はないと、古野兄弟は懇願する。その強い気持ちに動かされた富一郎は覚悟を決めた。「あんたの夢に懸ける。必ず最後までやり遂げてくれんね」魚群探知機を船底に取り付けた「桝富丸」は沖へと走り出した。しばらくすると、魚群探知機は魚の群れがいることを示し始めた。しかし、弟の清賢は不安を拭えずにいた。魚の群とクラゲの大群を間違えてしまった時の記憶がよみがえっていた。　しかし、魚群探知機は魚の大群がいることを引き続き示していた。清賢は意を決して、桝富丸の漁労長に告げた。「大群です。とてつもなか大群です！」その言葉に漁労長は、「打とう、網ば打とう！」と決断を下す。魚群探知機の命運を左右する網が打たれたのだった。「頼む、頼む、頼むばい…」。祈るように海を見つめる清賢。やがて、ゆっくりと網が引き上げられ始める。引き上げられた網を見た清賢は興奮した。網は大量の魚であふれていたのだ。大漁旗を掲げて戻ってきた「桝富丸」に、港は歓喜に沸いたという。魚群探知機の力は抜群で、これ以降、桝富丸は漁に出るたびに大漁を記録し、「ドンビリ船」と呼ばれた桝富丸は、漁獲高トップの座についた。古野兄弟が魚群探知機の開発に乗り出してから4年の歳月が流れていた。食糧難に苦しむ人々に、安くて新鮮な魚を届けたい。古野兄弟の夢は実現し、実験成功から7年後に海外へ向け、魚群探知機の輸出を開始する。世界中の漁船から釣りの愛好家に至るまで、広く普及している魚群探知機。これがなければ一般家庭や飲食店などで、今のように魚を食べることは難しかったかもしれない。夢を追い続けた古野兄弟と、彼らを支えた人々の熱い思い。そこで生まれた日本発の魚群探知機が世界の食卓を大きく変えたといっても過言ではない。

 

藤原定家の「明月記」と超新星(再)

 

http://www.kwasan.kyoto-u.ac.jp/hosizora/astron/astron11/astron11_P7-10.pdf

 

なぜLEDによるブルーライトが目に悪いのか? - 岐阜薬科大が仕組みを解明

なぜLEDによるブルーライトが目に悪いのか? - 岐阜薬科大が仕組みを解明

 

岐阜薬科大学は、青色発光ダイオード(LED)から発せられる青い光(ブルーライト)が、目にダメージを与えるメカニズムを解明したと発表した。

同成果は、同大薬効解析研究室の原英彰 教授らによるもの。詳細は英国学術誌「Scientific Reports」に掲載された。

 

液晶ディスプレイのバッククライトなどから出る青色の光、通称「ブルーライト」は人体に悪影響を与えると言われているが、その具体的な評価や理由についてはあまり明らかになっていなかった。しかし、このたび岐阜薬科大学の研究グループが、白色LEDや青色LEDから出る光がマウスの目の細胞に悪影響を及ぼすという実験結果を確認したという（NHKニュース）。実験では緑・白・青の三色のLEDを用意し、それぞれの光をマウスの目の細胞に当てたそうだ。すると、緑の光をあてた細胞はあまり変化しなかった一方、白は約7割、青は約8割の細胞が死滅したという。さらに、老化を進める活性酸素が緑の場合1.5倍、白は2倍、青は3倍に増えたという結果も見られたそうである。青色の光は波長が短く、目の角膜や水晶体で吸収されないため網膜に達しやすく、視細胞に障害を与えることが知られており、近年では、眼精疲労や急性網膜障害、加齢黄斑変性症などの原因になるとされているが、LEDのブルーライトが、視機能にどのように影響を及ぼすのか、といったことについてはよくわかっていなかった。そこで研究グループは今回、波長の異なる緑、白、青の3色のLEDを用いて、マウスに照射し、細胞の状況を調べることで、その謎の解明に挑んだという。その結果、波長の長い緑色の光では細胞障害は惹起されなかったが、白色および青色の光では、視細胞での細胞障害が惹起されることが確認されたという。また、細胞障害の原因となる活性酸素の量は、青色、白色の順に多く、緑色のLEDでは増加がみられなかったという。これらの結果から、研究グループでは、細胞のエネルギー産生の場であるミトコンドリアが障害を受けるほか、タンパク質合成の場である小胞体に障害が起きることで、細胞障害が惹起されたと考えられると説明しており、ブルーライトから目を守ることや、細胞障害の原因となる活性酸素を抑えることなどが、視機能障害に対する対策の一助となる可能性が示されたとしている。

図1　ブルーライトが目に障害を与える仕組み	図2　青色、白色、緑色LEDを照射したマウスと対照群との細胞活性の割合比較

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