Aricept ガリアン賞 京都大学大学院薬学研究科教授 杉本八郎、メ－ル全面掲載

エ－ザイ研究所のアリセプトの研究開発について、すこし疑問があったので、くわしく事情を聞こうとおもって、現在、公的研究機関で仕事をしていて、公共性のある態度で研究活動をしていると思われる、京都大学薬学部　大学院薬学研究科　創薬神経科学講座客員教授　杉本　八郎　先生あてのメ－ルを全文公開いたします。
長い時間、返事を待っていたのですが、捏造デ－タ構築の責任者だったようで、返事はありませんでした。本人は、意図的に FDA に、捏造デ－タを申請して、認可されて、アリセプトを発売しているという事実を知っているものと思われます。意図的に、デ－タを捏造していたということを、すでに知っているということです。自分が、著者のひとりであって、その内容の問い合わせに、知らん顔するような人が、京都大学の学生を指導しているのです。驚きましたので、ここで発表いたします。

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京都大学　大学院薬学研究科
創薬神経科学講座　客員教授
杉本　八郎　先生


まず、さっそくですが、本論に入ります。

先生がエ－ザイ株式会社で開発された ARICEPT (Donepezil) について、
お伺いさせていただきます。
とくに、次の論文についてですが、先生はこの責任者のようにみえます。

Kawakami, Y.; Inoue, A.; Kawai, T.; Wakita, M.; Sugimoto, H.; Hopfinger, A.
BioOrg. Med. Chem.. 1996, 4, 1429.

Donepezil のインダノンにある不斉炭素によって、
立体異性体、(R,S) 体が存在しますが、端的にいって、
この論文に書かれているように、立体異性体のコンホ－メ－ションの X 線構造が、
ほとんど変わらないという報告は、捏造デ－タではないかと思います。
実験に用いた結晶は、有機溶媒から再結晶されています。
水溶液から再結晶されていないので、生体内の構造を示唆しません。
理論有機化学的に、この立体異性体の構造は全く異なります。

生物実験で、二つの立体異性体の生物活性値を測定したように見えますが、
ご存知のように、インダノン骨格は水溶液では、容易にラセミ化されますので、
個別の生物活性値を測定することも不可能です。
どちらの異性体が酵素に結合しているかは、判断は困難です。
つまり、生物活性値の実験地はデ－タ捏造のようにみえます。
ワイツマン研究所 Sussman らの研究報告でも、
(R)-enantiomer がアセチルコリンエステレ－ス (AChE) に、
選択的に結合していることはご存知のとおりです。


そのようなわけで、エ－ザイ株式会社が、いままで発表しているように、
非立体選択的にリガンドが AChE に結合している報告は、
すべて虚偽であり、捏造論文であると考えます。
ふたつの異性体の構造がきわめて近いことが、この論文で記述されていますが、
その座標は公開できるはずですが、送っていただけますか。
分子軌道計算などの結果なども、全く再現できない状態です。


E2020 のラセミ体での医薬開発は、複雑になり困難であることは明白です。
E2020 の二つの異性体が実は同じ立体構造をもつ化合物であるということで、
この問題を回避したものと判断されます。
これは、分析グル－プの問題であることはわかりますが、
医薬開発研究者として、やってはいけないことであることは、ご存知のとおりです。

また、先生の下記の E2020 の構造活性相関の論文においては、
E2020 の立体異性体の臨床化学的な挙動については、まったく触れておらず、
これは実際は異性体による違いはないということを示唆しています。
つまり、立体異性体による生物活性や代謝プロセスの違いについての記述を、
意図的に避けているように思えます。
したがって、論文としては、まったく無意味になります。

H. Sugimoto, Aure Appl. Chem., 71, 2031--2037 (1999).


そもそも、不斉炭素による立体異性体をもつ化合物を医薬品開発をするのに、
精密な X 線構造解析技術を持つことが前提になるのに、エ－ザイ研究所では、
それがないために、分子構造捏造という不正行為をしたものと思います。
ラセミ体の製剤では、臨床化学的な解析が困難になるので、
このようなことになったものと思われます。
繰り返しますが、ラセミ体製剤なのに、立体異性体構造解析を捏造して、
単一化合物の製剤ということにすり替えたものと判断しました。

先生は、現在、京都大学という場所でお仕事をされていることは、
まことに結構なことですが、先生の共著になる論文が、残念ですが、
捏造論文であるということは残念です。立場に影響します。
まずは、論文の著者のひとりである先生には伝えておこうと思ったわけです。
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以上