コメちゃんの悪性リンパ腫闘病日記

悪性リンパ腫になってからの生活の様子と病気についての考え方を書いていきます。

腫瘍免疫について(本庶佑氏、ノーベル医学生理学賞受賞おめでとうございます)

2018-10-03 10:56:48 | 日記
京都大学の本庶佑(ほんじょ たすく)氏がノーベル医学生理学賞を受賞されました。
これは体内で異物を攻撃する免疫反応にブレーキをかけるタンパク質を突き止め
がんの免疫治療薬開発に道を開いたということに対しての受賞ということです。
今回はこれに関する腫瘍免疫について考えてみたいと思います。
これまでにも述べましたが
人の身体は約60兆個の細胞でできており
日々新陳代謝を繰り返すことで成長し
生命が維持されています。
そうした細胞が生まれ変わる過程の中で
1日約5000個のがん細胞の芽が生み出されている、と言われています。
これらのがん細胞は
遺伝子における体細胞変異があるということなので
タンパク構造(アミノ酸配列)の変化を生じ
正常細胞には存在しない変異タンパクを
より多く産生することになります。
このような変異タンパクは細胞内で産生されるため
その分解産物は MHCクラス I パスウェイに乗って
MHCクラス I分子 との複合体として
細胞表面に運ばれ表出します。
これがその細胞ががん細胞であるという標識になります。
それは「非自己」として 免疫監視機構による認識を受けることになります。
CTL(細胞傷害性Tリンパ球)はTCR(T細胞レセプター)で
このMHCクラス I 分子 +変異ペプチドの複合体を認識し
パーフォリンのような細胞障害因子を放出することで
がん細胞の排除をします。
がん細胞はこれから逃れようとして
がん細胞の標識を切り離す(シェディング)ということをします。
これによってCTLには認識されにくくなりますが
今度はNK細胞によって
MHCクラス I 分子を持たない(あるいは少ない)非自己として攻撃されます。
がん細胞はがん細胞の標識を持っていても持っていなくても免疫細胞に攻撃されるので
別の防御法を考えました。
それが今回の本庶佑先生のノーベル医学生理学賞受賞の元となるPD-1です。
本庶佑先生は1992年に
免疫細胞の一種であるT細胞の細胞死が誘導される際に
T細胞表面での発現が増強されるPD-1という分子とその遺伝子を同定しました。
その後の研究で
PD-1は抗原提示細胞(樹状細胞、マクロファージ、B細胞)などの表面にあるPD-L1という分子と結合し
T細胞による免疫反応を抑制する機能を有することが分かりました。
そしてこの発見がノーベル賞受賞となった大きな理由が
多くの癌細胞が、その表面にPD-L1を発現していることが発見されたことでした。
つまり癌細胞は免疫抑制機構を逆手にとって
自分の持つPD-L1をPD-1と結合させ
T細胞の機能を抑える(ブレーキをかけてしまう)ことで
自身を排除しようとする免疫から逃れているという仕組みが明らかにされたのです。
この発見は当然がん治療に応用され
がん細胞によるブレーキを解除することで
免疫細胞の働きを再び活発にして
がん細胞を攻撃できるようにする
新たな治療法が考えられました。
そしてできた薬がオプジーボです。
(PD-1発見から関連のお薬ができるまでに20年位かかっています)
(他に活性化T細胞に発現するCTLA-4と結合する抗CTLA-4抗体であるヤーボイがあります)
オプジーボは2014年に
皮膚がんの一種である悪性黒色腫(メラノーマ)の薬として保険適用されましたが
話題になったのは効果よりも、値段の方でした。
国内販売価格がワンボトル100mgで73万円。
これは肺がんの患者さんが
2週間に1回、1年間の治療を続けた場合
かかる薬価は約3500万円にも及ぶほど高額なものです。
しかし薬価改正で
ワンボトル100mgで73万円が36万5000円。
2018年4月には27万8000円と薬価が下がってきました。
11月には38%の引き下げ予定です。
それでも抗がん剤は高い。
患者は高額療養費制度が適用されるので
自己負担額は他の抗がん剤と変わらないとは思いますが。
どうしてもこういう値段の方に関心が向いてしまうのは仕方ないのかもしれません。
しかしこの新たな治療法で一番大事なことは
この治療法が患者本人の免疫力でがんを治す方法であるということです。
これまでのがんの治療は
抗がん剤治療にしろ放射線治療にしろ
患者の免疫力を逆に弱くするものでした。
がんが小さくなっても免疫力が弱ることによって
毎日できる5000個のがん細胞の芽をやっつけることができなくなって
再発を許してしまうことになっていました。
この治療法が患者本人の免疫力でがんを治していく方法ということで
この新たな治療法は免疫力の落ちていない患者には有効な治療法となる可能性が高いと思います。
まだ肺がんで2割?とこの治療法が効く人は少ないみたいですが
(がん細胞によるブレーキを解除できても免疫力そのものが弱っていれば効果は少ない?)
従来の治療法では治る見込みがないと言われていた人の2割の人が治るというのはすごいことです。
人間の恒常性は3つの制御システムの免疫系、内分泌系、脳神経系によって制御されていますが
その内の免疫系、特に免疫力の促進、抑制という大元の部分に踏み込むので
反動(免疫の暴走)は大きいとは思いますが(大袈裟に言えば神の領域に踏み込む?)
何とか人間の知恵でこれをクリアして
がんを治療できる治療法になって欲しいと願っています。







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リコピンがすごいのか?

2018-09-03 09:55:04 | 日記
今回はスイカを食べて低血糖になった原因と考えられるスイカの栄養成分の
「リコピン」について考えてみます。
黄、橙、赤色などを示す天然色素カロテノイドの内
炭素と水素とから成る化合物の総称をカロテンと言いますが
(ビタミンAはβ―カロテンから変換され作られる)
リコピンはそのカロテンの1種で
鮮やかな赤色を呈す有機化合物です。
トマトやニンジン、スイカなど赤色の果物・野菜に含まれています。
リコピンの作用は抗酸化作用が強く
その効果は同じく抗酸化作用を持つビタミンEの100倍以上と言われています。
今回の低血糖(高血糖を抑えた)になった原因が
このリコピンの可能性が高いと考えられたので
食事で検証していくことにしました。
スイカは1玉の4分の1食べないと効果が出ないようなので
リコピンを多く含むトマトで検証することにしました。
リコピンを効率よく摂取できる高リコピンの市販のトマトジュースを用いました。
朝起きてすぐにトマトジュースを飲んで
後は普段通りに(薬もこれまで通り)生活しました。
その効果はすぐに出て(ほんとに即効性があります)
食後の高血糖が出なくなってきて
空腹時にやはり低血糖ぎみになってきました。
食前の超速効型インシュリン製剤ノボラピッドも量が少なくてすむようになってきて
現在は薬はノボラピッドを使わずに
GLP-1受容体作動薬のビクトーザだけで様子をみています。
リコピンは抗酸化作用だけだと私は思っていたので
嫁さんに「すごい発見をしたかもしれない」と言っていたら
嫁さんが趣味の会で、そのことを他の人に言いました。
するとその人が「それ、この前にテレビでやってたで」
「油と一緒に摂ると、より効果があるらしいよ」と教えてくれたそうです。
何の事はない
リコピンに血糖を下げる効果があることは
すでに分かっており
テレビの健康番組で取り上げられるほどだったのです。
ちょっとガッカリしましたが
そういった情報なしに自分だけで見つけることができたことは
少し誇れることかな、と思います。
テレビ番組での理論的根拠は
2004年の名古屋文理大学の研究で
「血糖値の改善効果に果たすリコピンの役割」という研究がされており
「リコピン含有トマトジュース飲用群は
血中リコピン濃度が上昇するに伴って
HbA1c値が低下した」
(試験開始1年後には,平均で1.3% 低下)
という研究結果が根拠になっていると思われます。
しかしこの時から今まで10年以上経っているのに
同様の研究があまり行われておらず
リコピンの血糖を下げる効果(私は即効性があると思います)があまり言われないのは
どうしてなんでしょう?
不思議でなりません。
リコピンと血糖値との関係を考えてみると
名古屋文理大学の研究では
経口摂取されたリコピンが
肝臓組織に蓄積された後
血液中に動員されて
活性酸素を 消去・無毒化することとの関係性が推測される、となっています。
他の研究でも
血管内皮細胞は
NO(一酸化窒素)を産生して
血管内恒常性を維持していますが
糖尿病では NO合成が阻害され
NO作用が減弱すると言われています。
更に,生体内において O2 ―(スーパーオキシドアニオン)の存在下では
ペルオキシナイトライト(ONOO ― )を生じ
このために,膵β細胞などの脆弱性組織は酸化障害を受け易く
機能障害や合併症を引き起こすと考えられています。
リコピン分子は
このペルオキシナイトライト(ONOO ― )を
自らが異性化することにより
効率よく消去できるようです。
糖尿病ではNO合成が阻害され
NO作用が減弱するので
リコピンはNO作用が減弱しないように働くことで
糖尿病がよくなるように働いていることが考えられます。
リコピンが血糖値を下げることに関する研究があまりされてないのは
単独では効果がはっきりと出なかったのかもしれません。
もしかしたら最初にスイカで低血糖を起こした時は
原因成分で考えた「カリウム」「シトルリン」「リコピン」の相互作用が
いい方に働いたのかもしれません。
この辺りは研究する価値があると思うのですが
しばらくはこの辺りの「血糖を下げる効果」を
自分なりに検証していこうと思っています。
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シトルリンについての考察

2018-08-30 19:16:57 | 日記
今回はスイカの栄養成分の中のシトルリンについて考えてみます。
シトルリンはアミノ酸の一種(タンパク質構成アミノ酸ではない)で
1930年に日本でスイカの中から発見され
シトルリンという名前は
スイカのラテン語citrullus(シトラス?)に因んで名づけられたそうです。
シトルリンはスイカの果肉部分よりも果皮部に多く含まれており
可食部100gあたり約140mg~310mg含まれています。
シトルリンを経口摂取した場合は
腸管から吸収され
大部分は腎臓に運ばれ
アルギニンに変換され
全身に供給されるそうです。
そのためシトルリンを投与すると
血漿アルギニン濃度が1.6倍に高まると言われています。
アルギニンは
成長ホルモンの分泌を促進し
たんぱく質合成・糖代謝・脂質代謝を促進することにより
筋肉を増強し、基礎代謝を高める作用を有します。
アルギニンは
NO(一酸化窒素)合成酵素により(酸素も反応に加わる)
一酸化窒素とシトルリンに変わります。
この時の補酵素として
カルモジュリンとNADPH(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)
が使われています。
一酸化窒素は
細胞内可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を活性化させる作用を持ち
グアノシン三リン酸(GTP)の高エネルギーリン酸結合部位の切断により
生成した環状グアノシン一リン酸(サイクリックGMP、cGMP)は
プロテインキナーゼGを活性化します。
これにより例えば血管平滑筋では
平滑筋の収縮に関与するカルシウムイオンの細胞内流入は抑制されるため
結果として血管平滑筋は弛緩し拡張します。
血小板では
血小板内のcGMPレベルを上昇させることにより
血小板凝集を抑制すると考えられています。
シトルリンは
アルギニノコハク酸シンターゼ(ASS)
アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)
により再びアルギニンに合成されることで
NO産生が維持されています。
これをCitrulline-NO cycle(シトルリンー一酸化窒素サイクル)と言います。
アルギニンとシトルリンは
尿素回路(身体に有害なアンモニアを無害な尿素に変える)を構成する化合物のひとつで
一般的にはこちらの方がよく知られています。
さてシトルリンと糖尿病の関係ですが
肝臓のインスリンシグナル経路において
インスリンの作用を強めることで
インスリン抵抗性を改善する可能性があると言われていますが
まだはっきりとは分からないようです。
今の所、スイカを食べて低血糖になった原因が
スイカの成分のシトルリンかどうかはわからないので
これからの研究を待ちましょう(研究する人いるのかな?)。
次回はリコピンについて考えてみます。


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スイカ(リコピン?)ってすごいな!

2018-08-30 12:33:29 | 日記
今回は糖尿病関係の話をしてみたいと思います。
現在2型糖尿病で内科の先生に診てもらっていますが
時々前にもお話した持続皮下連続血糖モニター「リブレプロ」を装着して
2週間連続で血糖を測定しています。
食後の血糖値の変化がよく分かるので
どういう食べ物を食べた時に食後血糖が上がるか、自分なりに研究しています。
現在GLP-1受容体作動薬のビクトーザと
食前の超速効型インシュリン製剤ノボラピッドの5単位で
血糖をコントロールしていますが
空腹時血糖は正常値に落ち着いたものの
食後の高血糖(200近くになる)が気になっていました。
ある時、夜遅くにスイカ(大好きです)が無性に食べたくなって
血糖値が上がるのを承知の上で
1玉の4分の1(結構な量ですが)食べました。
翌朝血糖をリーダーでチェックすると
驚いたことに寝てる間に低血糖が起こっていました。
思っていたのと逆の結果に「何で?」と本当にびっくりしました。
低血糖の原因はスイカしか考えられないので
スイカについて調べてみました。
スイカはGI値(グリセミック指数)が72と比較的高いので
おそらく内科の先生は
「スイカを食べすぎて血糖値を上げるということのないように注意して」
と糖尿病の人に指導してこられたと思います。
これからは「糖尿病の人は夏場はスイカを食べましょう」に変わる可能性があります。
スイカの栄養成分をみてみると
90%は水で6%が炭水化物(90%以上は還元糖)で
糖尿病と関係のありそうな、スイカの成分で他の食べ物より多いものは
「カリウム」と「シトルリン」と「リコピン」でした。
まずはカリウムについて考えてみたいと思います。
カリウムは大部分は細胞内に存在し
細胞外液に多いナトリウムと相互に作用しながら
細胞の浸透圧を維持している他
酸・塩基平衡の維持
神経刺激の伝達
心臓機能や筋肉機能の調節
細胞内の酵素反応の調節
などの働きをしています。
また細胞膜における電気的な勾配の静止膜電位をつくるのに
重要な役割を果たしており、
活動電位とも関係するので
血中カリウム濃度が高くても低くても
致命的な不整脈を起こしたり、心停止を起こす可能性が高くなります。
実際に心臓等の外科手術で心停止が必要な場合には
塩化カリウムが用いられますし
アメリカ合衆国においては薬殺刑にも用いられます。
よって血中のカリウム濃度は
腎臓での再吸収の厳密な調節によって
3.6~5.0mEq/Lに保たれています。
これらのことからスイカの成分でカリウムが多いからといって
すぐに血糖値に何らかの影響があるくらいに
血中カリウム濃度が変わるとは考えにくいと思います。
ただ糖尿病でインスリンが多く出ているにもかかわらず
インスリン抵抗性があるために
組織がグルコースを取り込めず
高血糖になっている場合は
インスリン作用によりカリウムは細胞内に移行し
血清カリウムは低下するので
それをスイカのカリウムで補って
身体にいい方に働いている可能性はあると思います。
「シトルリン」と「リコピン」については
次回以降に話をしたいと思います。
兎に角、スイカって思っていたよりすごいぞ!

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人喰いバクテリアについて

2018-08-02 19:32:53 | 日記
「人喰いバクテリア」とは何とも怖い名前だが
これに感染すると
指先や足先など四肢の末端部から
1時間に数cmもの速さで壊死が進行して
3割の人が亡くなってしまうという実際も怖い感染症で
こういう名前がついたのも頷けます。
今回はこの「人喰いバクテリア」を題材にして
細菌についての考察をしてみます。
そもそも身体にいる細菌の数は身体の細胞数の10倍と言われており
人間は細菌にまみれて暮らしていると言えます。
その細菌の中で病原性を持っているのは0.1%以下と言われており
私たちの生活環境で共存する細菌はほとんどが非病原性細菌ということになります。
病原菌と言われている細菌もその多くは病原性は弱く
環境が整わないと病原性を発揮しません。
この「人喰いバクテリア」の原因菌も
原因となる細菌は数種類ありますが
最も一般的なのはA群β溶血性連鎖球菌と言われています。
(他にグラム陰性桿菌のビブリオ・バルニフィカス Vibrio vulnificusも原因菌と言われています)
溶血性連鎖球菌は
細菌の細胞壁多糖抗原の血清型に基づいてA群からU群(欠番あり)に分類されるランスフィールド分類で
(ランスフィールド分類はストレプトコッカス科の様々な属を分類するための分類)
A,B,G群,および一部のC,D群に含まれています。
溶血性とは細菌によって赤血球が壊されることを言います。
つまりA群β溶血性連鎖球菌とは
ランスフィールド分類でA群に分類される
赤血球を壊す性質の
球がつながった数珠のような形になる球菌と言えます。
この細菌は子どもの咽頭炎(扁桃腺の腫れ)などを起こす、ごくありふれた細菌で
健康な人であっても
5~10%は、喉や皮膚に保菌している常在菌です。
通常では咽頭炎(扁桃腺の腫れ)などや
溶連菌(溶血性レンサ球菌)による皮膚の化膿性炎症である
丹毒を起こすくらいで
A群溶連菌に感染して後1~3週間に生じる全身性の非化膿性疾患の一つであるリウマチ熱によって
心内膜炎を起こすことが問題となりますが
命に係わるほどではありません。
ところがこのA群の病原性が変化して
「劇症型溶血性連鎖球菌感染症」になることがあります。
劇症型とは命に係わるような重篤な症状を呈する型という意味です。
これが「人食いバクテリア」です。
A群β溶血性連鎖球菌は通性嫌気性菌で
酸素の存在下でも、酸素が存在しない環境でも生育しうるということなので
いろんな環境で生育しうる、ごくありふれた細菌が
病原性が少し変化する(バクテリオファージによると考えられている)だけで
この恐ろしい「人食いバクテリア」に変わってしまうのです。
幸いなことに治療法は確立していて
溶連菌に良く効くペニシリンを大量(時間依存性抗菌薬なので効果のある濃度を長時間作用させる)に投与し
血中で一定の濃度を保つことができれば治すことができるみたいです。
ただし時期を失うとペニシリンが奏功しなくなることもあるようで
この原因を考えるには細菌の何が病原性を持っているのかが分からなければなりません。
細菌の病原性は
細菌の細胞壁を構成しているリポ多糖(リピドA)などの内毒素と
細菌が分泌放出するタンパク質あるいはポリペプチドである外毒素
にあります。
ペニシリン(細菌の細胞壁合成阻害作用)によって
細菌が死滅すると
細胞壁を構成しているリポ多糖(リピドA)などの内毒素が死骸として残ります。
これには抗菌薬が効かないので症状が進んでしまうのです。
つまり細菌の増殖がある程度進んでしまうと
ペニシリンで細菌をやっつけたとしても
大量の内毒素が残ってしまうし
それまでに細菌が分泌した外毒素を除去できないので
治すことができなくなってしまうと思われます。
これが先に述べた30%の方が亡くなるということだと思います。
「人食いバクテリア」に関しては
出来るだけ早いペニシリン大量(長時間)投与が大事になります。
時期を失うと内毒素を除去する血液浄化法(血漿交換、持続的血液濾過透析など)が場合の処置になります。
「人食いバクテリア」による病気を防ぐには
溶連菌に感染しないようにするのが一番ですが
感染を起こしやすい傷や水虫を治しておくというのも
気を付けておきたいことになります。
ごくありふれた細菌が命を脅かす怖い細菌に簡単に?変化するとは
ほんと怖いですね!
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