外科医が細心の注意をもってメスをふるうように、内科医は薬の使い方にとくに意を用い、それまで培ってきた経験や知識のすべてをそこに込める。それは単に既成のガイドラインをよりどころとしたものではなく、個々のケースで解き難く絡みあう病態はもちろん、患者の希望やその他もろもろを心に留めながら、いくつかの選択肢とそれに伴うリスク/ベネフィットを比較したものになるだろう。これこそが生命科学者や薬剤師などと一線を画する臨床医の専門性というべきもので、プロとしての自覚が生まれる源泉であるに違いない。そして、このことは安全性に対する特段の配慮が要求されるべき新規作用機序をもつ薬剤の場合にはとりわけ重要になるはずだ。ところが、このところ上市されてくる薬をみると、副作用被害を最小限に抑えるのに有効どころか、現場の医師の手足を縛るのみで、患者のためにもならない方策を押し付けてくるものが少なくないのである。
たとえばつい最近承認を取得したアフィニトールでは治験で間質性肺疾患（ＩＬＤ）が11.7%という高頻度でみられたことから、８週ごとに胸部ＣＴを行うことが求められる（ノバルティスファーマ ホームページによる）。これを考えた人間の頭の中はわからないが、おそらく、ＣＴを定期的にチェックすればたとえＩＬＤを発現しても早期に発見し、重篤化を避けることができる、という思惑があるはずである。一見もっともらしく思えるけれども、果たしてこれで期待した安全性を確保できるだろうか。
このような一種のスクリーニング検査が有効であるために必要ないくつかの条件がある（今日の疫学 第２版、医学書院、2005年）。まず、症状が発現する前にＩＬＤを発見できなければならないだろう。けれどもそのような例はごく一部である。アフィニトールの治験（n=274）でも32例のＩＬＤが見出されているが、うちグレード１（画像で有所見だが無症状）であったのは8例で、治験参加者全体の2.9%に過ぎなかった。しかもＣＴは各人複数回行っているので、１回の検査で指摘される率はさらに少ない。すなわち、無症状の人を対象にするということは、検査前確率（対象集団での有病率）が非常に低いことを意味する。言い換えれば、ごく少数の患者を見つけるために、結果的ではあれ必要性のない圧倒的多数を検査しなければならないのだ。殊に、予後不良のＩＬＤを発見しようというのが目的であれば、そのようなものは進行が速い傾向にあり、８週のインターバルで捕捉するのはすこぶるむつかしいだろう。
そしてさらにやっかいなのは、有所見者イコールＩＬＤとは言えないことだ。検査後確率（あるいは陽性適中率）は検査前確率と検査の特異度に大きく依存することを思い出してもらいたい（臨床疫学 第２版、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2006年）。つまり、いかに特異度が高い検査であろうとも100%でない以上、検査前確率が低い場合、検査後に“発見”された症例の多くは偽陽性となる。そして、胸部単純Ｘ線に比べればＣＴの感度は非常に良好であるとはいえ（Lancet 1999; 354: 99-105）、その特異度はそれほど高いものではない。たとえばＣＴによる肺癌検診で指摘された病変のうち実際に肺癌であったのはわずか2～3%にすぎない（肺癌 2007; 47: 769-776）。ＩＬＤにしても、画像のみで正確に診断するのは至難で、だからこそ現在のガイドラインでは臨床所見、病理所見をも総合した判断が重視されているのである（日本呼吸器学会編、特発性間質性肺炎 診断と治療のてびき、2004年）。とくにＨＲＣＴを行えばしばしばＩＬＤ様の陰影がみつかることが知られているが、その臨床的意義は未だ明らかでない（Eur Radiol 2006; 16: 771-780）。腹部と一連でスキャンされた胸部ＣＴが呼気位のまま撮影されてしまうと、含気不良が原因のすりガラス影があたかもＩＬＤのように見えることさえある。ＣＴでＩＬＤ様陰影が認められたからといって、ただちに真のＩＬＤとみなすわけにはいかないのだ。
そこで、診断を確定させるために気管支鏡や外科的肺生検など侵襲的検査が行われるとすれば、その負担はもちろん合併症のリスクも無視できない。一方で、本来その薬物治療の恩恵を受けるはずだった患者が、実はＩＬＤでないのに治療を中止されてしまうこともあり得る。検査の陽性適中率が100%でなければ必然的に一定の頻度でこのような例がみられるはずである。
しかし、非常に低い確率であったとしても、真の薬剤性肺障害を早期に発見すれば、予後を改善できるかもしれない、という仮説は捨てがたい魅力をもつのは確かである。残念ながらこのことを直接検証した臨床試験はなく、傍証から考察するしかないが、早期発見の意義がもっとも重視され精力的に調べられているのは、やはり癌検診だろう。そして、胸部Ｘ線写真と喀痰細胞診を用いた肺癌集団検診により早期肺癌の発見比率は向上するものの、それが死亡抑制につながるかについては検証中で、現時点では行うよう勧めるだけの根拠が明確でないとされている（日本肺癌学会編、EBMの手法による肺癌診療ガイドライン、2005年版）。肺癌術後の定期的な胸部ＣＴにしてもその意義が証明されていないのが実情だ（肺癌 2007; 47: 239-244）。一方で、薬剤性肺障害が無症状の段階で発見され、ただちに薬剤を中止しステロイドパルス療法を行ったにも関わらず、進行し死亡したタルセバ症例も企業パンフレットで以前紹介されていた。このように現時点では、無症状の段階でＩＬＤを発見することの意義はまったく不明であるといわざるを得ない。そして奇妙なことに、アフィニトールの場合にはグレード１のＩＬＤなら投与継続、症状が出現するグレード２では休薬（中止ではない）を指示される。症状発現時のＣＴ撮影のみでも対応は何ら変わりがないのだ。
以上述べてきたように、検査医学や診断学の立場からは、日常診療において自覚症状などの徴候がない患者に対し、スクリーニング的な検査を行うことは薦められない。有症状時にただちに適切な検査を行うことのほうがはるかに重要である。したがって、医学の常識に反し患者の安全に寄与するかもわからず、むしろ有害でさえあるかもしれない定期的なＣＴ検査を、その添付文書に明記し臨床現場に遵守を迫るなどというのは、いかなる意味でも正当化しえない。だからこそかえって、製薬企業や厚労省が安全対策を徹底しているとアピールしてみせるだけの、いわば保身の意味しかないように見えてしまうのだ。イレッサ訴訟もようやく年内に解決の見込みだという。この件ではよほど責められているのだろうと同情はするが、臨床試験なみに多くの検査をさせておけば非難されずに済むとでもいうのだろうか。むしろ、“人間は世の中の事象を管理できる、あるいは管理すべきだ”という現代日本に根深く浸透している思想が存在する限り、犠牲者が出るたびにそれを管理できたはずの誰かが責任を追及されることはなくならないだろう（養老孟司、人間科学、筑摩書房、2002年）。つまらぬ方策のために医療のあるべき姿がゆがめられることのないよう祈るばかりである。
そして、医師自身にその責任の一端があることを素直に認めなければならないのだが、ここで透けて見えてくるのは、医師の能力を疑い、はなから頼りにならぬと見限った国や企業の態度である。でなければ、レシピ本のごとき手取り足取りの添付文書を作ろうとするはずもないだろう。しかも法的拘束力をもつそれは料理本とは決定的に異なり、一切の逸脱を許さない。結果、素直に従えばそこそこの味加減を約束するものの、誰もが満足するとは限らないものとなった。そして、この事情は何も医師ヒエラルキーの末端ばかりではなく、世間でKey opinion leader (KOL)と呼ばれる医師たちも例外ではない。数年前にある大手製薬企業のトップが記者に国内の大学・研究機関と手を組まない理由を訊かれた時の返事は象徴的であった。曰く、「日本には小魚しかいないからだ」。慇懃無礼なMR氏が、医局を一歩出たとたんにペロリと舌を出しているのが目に浮かぶ。陸続と上市される、特に分子標的薬と呼ばれるものは万人にその有効性が保証されているとは限らず、リスク管理が不可欠なものが多い。医師の役割はますます高まっているはずである。企業や国が保身にのみ汲々とし患者の利益に無関心であるとすれば、真に患者に寄り添うことができるのは臨床医しかいないではないか。このことを今一度心すべきだと思う。 (2010.5.10)
たとえばつい最近承認を取得したアフィニトールでは治験で間質性肺疾患（ＩＬＤ）が11.7%という高頻度でみられたことから、８週ごとに胸部ＣＴを行うことが求められる（ノバルティスファーマ ホームページによる）。これを考えた人間の頭の中はわからないが、おそらく、ＣＴを定期的にチェックすればたとえＩＬＤを発現しても早期に発見し、重篤化を避けることができる、という思惑があるはずである。一見もっともらしく思えるけれども、果たしてこれで期待した安全性を確保できるだろうか。
このような一種のスクリーニング検査が有効であるために必要ないくつかの条件がある（今日の疫学 第２版、医学書院、2005年）。まず、症状が発現する前にＩＬＤを発見できなければならないだろう。けれどもそのような例はごく一部である。アフィニトールの治験（n=274）でも32例のＩＬＤが見出されているが、うちグレード１（画像で有所見だが無症状）であったのは8例で、治験参加者全体の2.9%に過ぎなかった。しかもＣＴは各人複数回行っているので、１回の検査で指摘される率はさらに少ない。すなわち、無症状の人を対象にするということは、検査前確率（対象集団での有病率）が非常に低いことを意味する。言い換えれば、ごく少数の患者を見つけるために、結果的ではあれ必要性のない圧倒的多数を検査しなければならないのだ。殊に、予後不良のＩＬＤを発見しようというのが目的であれば、そのようなものは進行が速い傾向にあり、８週のインターバルで捕捉するのはすこぶるむつかしいだろう。
そしてさらにやっかいなのは、有所見者イコールＩＬＤとは言えないことだ。検査後確率（あるいは陽性適中率）は検査前確率と検査の特異度に大きく依存することを思い出してもらいたい（臨床疫学 第２版、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2006年）。つまり、いかに特異度が高い検査であろうとも100%でない以上、検査前確率が低い場合、検査後に“発見”された症例の多くは偽陽性となる。そして、胸部単純Ｘ線に比べればＣＴの感度は非常に良好であるとはいえ（Lancet 1999; 354: 99-105）、その特異度はそれほど高いものではない。たとえばＣＴによる肺癌検診で指摘された病変のうち実際に肺癌であったのはわずか2～3%にすぎない（肺癌 2007; 47: 769-776）。ＩＬＤにしても、画像のみで正確に診断するのは至難で、だからこそ現在のガイドラインでは臨床所見、病理所見をも総合した判断が重視されているのである（日本呼吸器学会編、特発性間質性肺炎 診断と治療のてびき、2004年）。とくにＨＲＣＴを行えばしばしばＩＬＤ様の陰影がみつかることが知られているが、その臨床的意義は未だ明らかでない（Eur Radiol 2006; 16: 771-780）。腹部と一連でスキャンされた胸部ＣＴが呼気位のまま撮影されてしまうと、含気不良が原因のすりガラス影があたかもＩＬＤのように見えることさえある。ＣＴでＩＬＤ様陰影が認められたからといって、ただちに真のＩＬＤとみなすわけにはいかないのだ。
そこで、診断を確定させるために気管支鏡や外科的肺生検など侵襲的検査が行われるとすれば、その負担はもちろん合併症のリスクも無視できない。一方で、本来その薬物治療の恩恵を受けるはずだった患者が、実はＩＬＤでないのに治療を中止されてしまうこともあり得る。検査の陽性適中率が100%でなければ必然的に一定の頻度でこのような例がみられるはずである。
しかし、非常に低い確率であったとしても、真の薬剤性肺障害を早期に発見すれば、予後を改善できるかもしれない、という仮説は捨てがたい魅力をもつのは確かである。残念ながらこのことを直接検証した臨床試験はなく、傍証から考察するしかないが、早期発見の意義がもっとも重視され精力的に調べられているのは、やはり癌検診だろう。そして、胸部Ｘ線写真と喀痰細胞診を用いた肺癌集団検診により早期肺癌の発見比率は向上するものの、それが死亡抑制につながるかについては検証中で、現時点では行うよう勧めるだけの根拠が明確でないとされている（日本肺癌学会編、EBMの手法による肺癌診療ガイドライン、2005年版）。肺癌術後の定期的な胸部ＣＴにしてもその意義が証明されていないのが実情だ（肺癌 2007; 47: 239-244）。一方で、薬剤性肺障害が無症状の段階で発見され、ただちに薬剤を中止しステロイドパルス療法を行ったにも関わらず、進行し死亡したタルセバ症例も企業パンフレットで以前紹介されていた。このように現時点では、無症状の段階でＩＬＤを発見することの意義はまったく不明であるといわざるを得ない。そして奇妙なことに、アフィニトールの場合にはグレード１のＩＬＤなら投与継続、症状が出現するグレード２では休薬（中止ではない）を指示される。症状発現時のＣＴ撮影のみでも対応は何ら変わりがないのだ。
以上述べてきたように、検査医学や診断学の立場からは、日常診療において自覚症状などの徴候がない患者に対し、スクリーニング的な検査を行うことは薦められない。有症状時にただちに適切な検査を行うことのほうがはるかに重要である。したがって、医学の常識に反し患者の安全に寄与するかもわからず、むしろ有害でさえあるかもしれない定期的なＣＴ検査を、その添付文書に明記し臨床現場に遵守を迫るなどというのは、いかなる意味でも正当化しえない。だからこそかえって、製薬企業や厚労省が安全対策を徹底しているとアピールしてみせるだけの、いわば保身の意味しかないように見えてしまうのだ。イレッサ訴訟もようやく年内に解決の見込みだという。この件ではよほど責められているのだろうと同情はするが、臨床試験なみに多くの検査をさせておけば非難されずに済むとでもいうのだろうか。むしろ、“人間は世の中の事象を管理できる、あるいは管理すべきだ”という現代日本に根深く浸透している思想が存在する限り、犠牲者が出るたびにそれを管理できたはずの誰かが責任を追及されることはなくならないだろう（養老孟司、人間科学、筑摩書房、2002年）。つまらぬ方策のために医療のあるべき姿がゆがめられることのないよう祈るばかりである。
そして、医師自身にその責任の一端があることを素直に認めなければならないのだが、ここで透けて見えてくるのは、医師の能力を疑い、はなから頼りにならぬと見限った国や企業の態度である。でなければ、レシピ本のごとき手取り足取りの添付文書を作ろうとするはずもないだろう。しかも法的拘束力をもつそれは料理本とは決定的に異なり、一切の逸脱を許さない。結果、素直に従えばそこそこの味加減を約束するものの、誰もが満足するとは限らないものとなった。そして、この事情は何も医師ヒエラルキーの末端ばかりではなく、世間でKey opinion leader (KOL)と呼ばれる医師たちも例外ではない。数年前にある大手製薬企業のトップが記者に国内の大学・研究機関と手を組まない理由を訊かれた時の返事は象徴的であった。曰く、「日本には小魚しかいないからだ」。慇懃無礼なMR氏が、医局を一歩出たとたんにペロリと舌を出しているのが目に浮かぶ。陸続と上市される、特に分子標的薬と呼ばれるものは万人にその有効性が保証されているとは限らず、リスク管理が不可欠なものが多い。医師の役割はますます高まっているはずである。企業や国が保身にのみ汲々とし患者の利益に無関心であるとすれば、真に患者に寄り添うことができるのは臨床医しかいないではないか。このことを今一度心すべきだと思う。 (2010.5.10)