7月のメディカル・ミステリーです。
She had a lot of rashes, but don’t all kids?
彼女には多くの発疹ができた。でもそれってすべての子供にはみられるわけではない？
By Sandra G. Boodman,
その小児科医は無愛想だったが不親切ではなかった。それでも、彼女の断定的なメッセージは Jan Wiese （ジャン・ビーゼ）さんの神経を逆なでした。
「いいですか、これが正常でないのは確かです」2 歳の Lucy Wiese（ルーシー・ビーゼ）ちゃんを初めて診察したその北バージニアの医師はそう言った。この小さな女の子の病歴、特に、繰り返す皮膚感染に衝撃を受けたその医師は、Lucy ちゃんをバルチモア（Baltimore）の小児免疫専門医に受診させるよう勧めた。
「私はなんとなく腹立たしく思っていました」Wiese さんはその場面をそう思い起こす。娘の感染症が、たとえひどいものだとしても、なじみのない細菌に対する幼児の正常な反応と思っていたものが、実際にはもっと深刻な何らかの病気を示唆する可能性があるとは、彼女も、あるいは彼女の医師である夫も、それまで思ってもないことだったからである。
それから数年が経ち Wiese さんは、当時の憤慨の度合いを後悔しながら思い起こしている。「もちろん彼女は正しかったのです」と Wiese さんは認めている。
その2010年の定期の受診から数ヶ月の間に、それまでの Lucyちゃんの医学的状況がいかに異常なものだったかが明らかになる。タイミングと運が重要だった。ある専門医との偶然の出会いが、何十年もかかる可能性があった診断を早めることになる。そして、近くに住んでいたということが、世界的に優れた治療センターの一つへの Lucy ちゃんの受診を容易にしたのである。
過去8年にわたって Lucy ちゃんの病状は家族を消耗させてきたが、繰り返す障害を乗り越え、薬物による非常につらい治療に耐えてきた彼女の強さに家族は驚かされてきた。急降下してきていた彼女の不安定な健康にも、この数ヶ月間で回復の兆しがみられている。
Lucy Wiese ちゃんは健康上の理由から自宅で教育を受けているが、色々な点で彼女の生活は他の10歳児に近いと母親は言う。
「今、彼女は実に元気な子供です。彼女が今ここにいるのはまさに奇跡です」と母親は言う。
Lots of infections 何度も繰り返す感染症
2008年6月にリッチモンド（Richmond）の病院で Lucy ちゃんが誕生したが、それまでの妊娠経過に問題はなかった。医師らは彼女の身体に広がっていた発疹に気付いていたが、良性の新生児発疹とみなしていた。Wiese さんには、その発疹は小さなそばかすのように見えたが、かさぶたで覆われていて、その後剥がれ落ちた。Lucy ちゃんには新生児でよくみられる軽症の黄疸もみられたため、自宅での一週間の光線療法が必要だった。
生後9ヶ月のとき、彼女は足趾の爪の近くに感染を起こした。その場所が腫脹し膿がたまったが痛みはなかった。小児科医が膿を排出し足趾は治癒した。
3ヶ月後、習慣的に吸う癖があった Lucy ちゃんの指の2本に似たような病変が生じた。
「火傷を負ったように見えます」一人の医師が Wiese さんにそう話した。Wiese さんはそんな事実はないと断言した。
「幸運にも彼らは私を信じてくれました」Wiese さんはそう思い起こす。Lucy ちゃんには抗生物質が投与され、彼女に指を吸うのをやめさせるよう助言した。それは口で言うほど簡単ではなかったと母親は言う。
Lucy ちゃんにはさらに顔や体幹に周期的に斑状の発疹が出現したが、それは汗疹（あせも）に似ており医師らを困惑させた。
Wiese さんと、当時医学部の4年生だった夫の Scott さんは、Lucy ちゃんは、単に、彼が病院から家に持ち帰った細菌に弱いのかもしれないと考えた。
一歳の誕生日のころ、家族はシャーロッツビル（Charlottesville）に転居したが、そこで新たな小児科医は彼女の頭部が大きく異常な形状であることに気付いた。彼女の頭部が若干細長かったのである。
「私たちの家系は大きな頭をしています」Wiese さんはその新しい小児科医にそう話した。CT検査では矢状縫合早期癒合症（sagittal craniosynostosis）が認められた。これは赤ちゃんの頭部の骨が早期に閉鎖する先天異常であり、Lucy ちゃんは バージニア大学（University of Virginia ）の小児神経外科医のもとに紹介された。彼は、彼女のケースは軽症であると判断し危険を伴う手術を勧めなかった。
5ヶ月後、Lucy ちゃんの左の耳の後ろに膿瘍ができた。それまでの感染症より重篤だったので、外科的に排膿する必要があり、抗生物質の静注のため入院が必要だった。過去のものと比べこの感染症の治癒は遅く、一連の抗生物質の経口投与だけでなく副腎皮質ステロイドも必要だった。
Lucy ちゃんの2度目の誕生日のころ、一家は再び転居しレストン（Reston）に一時的に引っ越した。そして数ヶ月後、バルチモアでの免疫学的精査を勧めた冒頭の小児科医のもとを彼女は受診することになる。
Lucy ちゃんの両親はこれに同意し、彼女はジョンズ・ホプキンス（ Johns Hopkins） の順番待ちリストに載せられた。
Painful patches 痛みを伴う斑状病変
しかし3回目の誕生日の数週間前、この少女は、口腔内と食道に白い斑状病変を引き起こす真菌感染症である重症の鵞口瘡（oral thrush）に見舞われた。
「非常に痛かったので彼女は自分の唾液すら飲み込めませんでした」と Wiese さんは思い起こす。Lucy ちゃんは、父親が麻酔科のレジデントをしていた メドスター・ジョージタウン大学病院（MedStar Georgetown University Hospital）に入院した。
感染症の専門医の一人は、HIVの患者にみられる日和見感染症の一つである鵞口瘡は Lucy ちゃんの年齢の患者ではきわめてめずらしいため、免疫系の機能不全が強く疑われると言った。
一ヶ月も経たないうちに Lucy ちゃんは、再び重症の鵞口瘡のため Georgetown に再入院した。今回は、同病院の小児感染症の責任者だった Charlotte Barbey-Morel（シャーロット・バーベイ-モレル）氏の診察を受けた（Barbey-Morel 氏はその後退職し故国のスイスに戻っている）。
Wiese さんは、原因が分かったと確信しているとその専門医から告げられたことを覚えている。Barbey-Morel 氏の同僚の一人で、Georgetown と 国立衛生研究所（National Institutes of Health）の2ヶ所を掛け持ちしていた人物が Lucy ちゃんとそっくりな症状を持った稀な疾患の患者を治療していたのである。
「シャーロットは私に電話をかけてきてこう言いました。『信じられないかもしれないけど、今自分は例の病気を持った患者を抱えているみたい』」現在、国立アレルギー・感染症研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）の原発性免疫不全症外来の部長をしている Barbey-Morel 氏の同僚 Alexandra Freeman（アレクサンドラ・フリーマン）氏は思い起こす。「私は四六時中、そういった子供たちのことを話していました。偶然の力によって Lucy ちゃんはたまたまそこに行き、私がそこで働いていたのです。でも、これを見つけたのはまさにシャーロットだったのです」
Lucy ちゃんの症状は、別名、高 IgE 症候群と呼ばれるヨブ症候群（Job’s syndrome）というまれな疾患に合致していた。およそ100万人に一人が罹患すると推計されているこの免疫不全症は STAT3 遺伝子の変異によって引き起こされる。
この欠損は、免疫系を一方で過度に刺激し、一方で刺激が過小となって、重篤な細菌や真菌による皮膚感染症を引き起こし、皮膚病変や炎症性の腫れをもたらす（この病変をもとに聖書の人物名が付けられている：［MrK 註］ブドウ球菌感染による多発性の寒冷膿瘍が旧約聖書のヨブ記の記載に類似していたため）。他の病像としては、肺感染症、骨折、脊柱の彎曲や頭蓋骨縫合早期癒合症、関節の過可動性、歯牙の異常などがある。
ヨブ症候群の一部には遺伝性のものがある（この場合、本疾患の患者では子供にも50％の確率で本疾患が認められる）が、自然突然変異の結果として発症する例もある。
治療法はない。一般に、関連する感染症の予防や治療の目的で抗生物質や抗真菌薬が処方される。
Genetic tests 遺伝子検査
確定診断には最先端の遺伝子検査が求められる。Barbey-Morel 氏が Wiese さんに伝えたところでは、それを受けられる最適な場所は NIH であり、そこには、世界で最大規模のヨブ症候群治療プロブラムの一つが整備されているということだった。本疾患は1966年に初めて報告されているが、2007年、科学者の2つのチーム（そのうちの一つがNIH）が本疾患に関与する遺伝子を発見した。
2012年初頭、検査によって Lucy ちゃんに遺伝子変異があることが判明した。両親や弟には変異がなかったことから Lucy ちゃんのケースは遺伝性ではなく、偶発的に起こったものと考えられた。
'A little bit desperate' ‘少し捨て鉢に’
Wiese さんにとって Lucy ちゃんの診断は辛かったが、全く予期していなかったことではなかった。「私は少し捨て鉢になりかけていました」と彼女は言う。「それでも、ついに何らかの答えを得ることができたと感じていたように思います」彼女は Freeman 氏が行っている本疾患の長期研究に娘を登録した。
約130例のヨブ症候群の患者を診ている Freeman 氏によると、彼女の研究に登録されている多くのケースと異なり、Lucy ちゃんは若い年齢で診断されているのだという。同じ家系からの複数世代を含めて他の患者の中には、実質的にはそれまでの人生において症状があったにもかかわらず40歳代になるまで診断されなかった例もある。
「この疾患は多系統に及ぶため難しいのです」と Freeman 氏は言う。
Lucy ちゃんは4歳のとき、ほとんど命を失いかけた肺の感染症で Georgetown の小児集中治療室に入り、その後繰り返す一連の重症感染症に見舞われた。
3年後の 2015 年春、Freeman 氏は Lucy ちゃんの両親に実験的治療を提案した：骨髄移植である。移植が治癒をもたらす可能性はないが、 Lucy ちゃんの生命に脅威を及ぼし続ける肺疾患の重症度や頻度を低減する可能性があったと Freeman 氏はいう。
A grueling procedure 厳しい治療
リッチモンド（Richmond）に戻ってきていた Wiese さん夫妻は移植には試してみる価値があると考え、NIHでこの厳しい治療が行われることになったヨブ症候群3人のうちの最初の患者に Lucy ちゃんは選ばれた。「彼女の両親はすごい人たちです。非常に前向きな方々です」と Freeman 氏は言う。
「それが根本的治療ではないことはわかっていました。でも彼女を救う可能性がある実験的治療だったのです」と Jan Wiese さんは言う。
Lucy ちゃんと母親は、NIH のクリニカルセンターと、臨床研究が行われる病院で治療を受ける重度の小児に開放される住居施設 Children’s Inn とを行き来しながらベセスダ（Bethesda）で数ヶ月を過ごした。
2016年3月、移植から約3ヶ月後、Lucy ちゃんに重篤な増悪があり、肺炎を起こした挙句に右肺が潰れたため国立小児医療センター（Children’s National Medical Center）で手術が行われた。
「外科医が出てきて、彼女は非常に良好ですと言われたとき、ワッと泣き出したことを覚えています」Wiese さんはそう思い起こす。
昨年、Lucy ちゃんの健康状態は顕著に改善した。
「彼女は非常に良くなってきています」6月に彼女を診察した Freeman 氏は言う。「彼女の肺は大変いいようである」とのことで、移植を受けてからは皮膚感染症はみられていない。
「移植と肺の手術で危機を乗り越えることができたのではないかと期待を寄せているところです」と母親は言う。健康上の理由から Lucy ちゃんは自宅で教育を受けているが、「彼女には友達ができ」色々な点で彼女の生活は他の10歳児と何ら変わりはないという。
「彼女がいつか大学に行けることを期待しています。彼女が普通の人生を歩むことを願っていますし、またそうなると思っています」と Wiese さんは言う。
高IgE症候群（ヨブ症候群, Job syndrome）についての詳細は
ご参照いただきたい。
以下それを要約してみる。
高IgE症候群は
1)黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による
皮膚膿瘍と肺炎、
2)新生児期から発症するアトピー性皮膚炎
3)血清IgEの高値
を３主徴とする免疫不全症である。
多くの症例で、特有の顔貌、脊椎の側弯、病的骨折、
骨粗鬆症、関節の過伸展、乳歯の脱落遅延などの
骨・軟部組織・歯牙の異常を合併する。
多くは散発性であるが遺伝性のケースもあり、
変異遺伝子の違いにより１型（STAT3遺伝子の変異）と
２型（TYK2遺伝子あるいはDOCK8遺伝子の変異）
に分けられる。
骨・歯牙の異常を合併する１型の高IgE症候群は
90％以上が散発性だが常染色体優性遺伝をとることがある。
一方、ウイルス感染症に頻回罹患する２型高IgE症候群は
主に常染色体劣性遺伝を呈することがある。
本症候群の症候は、以下の3つが中心となる。
１）細胞外寄生細菌に対する易感染性（肺炎・皮膚膿瘍・中耳炎・
副鼻腔炎・リンパ節炎）
２）アレルギー症状(アトピー性皮膚炎・IgE高値)
３）骨･軟部組織症状（特異的顔貌･易骨折性･脊椎側弯･
関節過進展・乳歯脱落遅延）
STAT3は30種以上のサイトカイン・増殖因子のシグナル伝達に
関与しているため、これらの障害が疾患の発症に関与しているものと
考えられているが、その詳細は不明である。
２型高IgE症候群においては、１型の中心症状に加えて、
１）細胞内寄生菌に対する易感染性
２）ウイルスに対する易感染性
３）中枢神経合併症
が見られる。
２型高IgE症候群ではマクロファージが活性化できないため
細胞内寄生菌に対する易感染性がもたらされる。
また、リンパ球の分化異常が、アトピー性皮膚炎、
高IgE血症の原因となっていると考えられる。
さらにウイルス複製抑制作用を持つインターフェロンの異常により
ウイルス感染症の反復罹患・重症化が生ずると考えられている。
生下時から呼吸器と皮膚の細胞外寄生菌感染症の頻度が高く、
起炎菌は黄色ブドウ球菌が多い。
それ以外には連鎖球菌やインフルエンザ桿菌のこともある。
これらの肺炎が治癒した後に、肺の炎症修復機構が正常に働かず、
肺嚢胞が形成されることが１型の高IgE症候群に特徴的である。
さらにその肺嚢胞に多剤耐性緑膿菌やアスペルギルスが感染すると、
治療に難渋することがあり、高IgE症候群が QOLを損なう
重要な因子となっている。
なお２型の高IgE症候群においては、肺炎の起因菌・頻度は
１型と同様であるにもかかわらず、この肺嚢胞の形成は見られない。
細胞外寄生菌以外にも、真菌、抗酸菌などの日和見感染症に対する
易感染性も見られる。
さらに、高IgE症候群においては、炎症反応が十分に起こらないため、
肺炎などの感染症の罹患時に、重症にもかかわらず臨床的に
重症感がないことが特徴的で、本症候群を診療する場合には
注意を払う必要がある。すなわち、肺炎が存在するにもかかわらず、
発熱・咳嗽などの臨床症状が見られず、肺炎の存在に気づかれない
症例もあるため注意が必要である。
アレルギー症状は、新生児湿疹で発症することが多い。
皮疹の性状は丘疹性膿疱性で、顔面・頭部から始まり下降性に広がる。
膿疱は抗生剤に反応せず慢性に拡大進展し湿疹性変化を呈する。
病理学的には、好酸球性膿疱性毛嚢炎で痒みを伴い苔癬化する。
高IgE症候群の皮疹はアトピー性皮膚炎の皮疹と
臨床的・病理組織学的に同一のものと考えられている。
約10％の症例で気管支喘息の合併も見られる。
アレルギー症状は１型・２型の高IgE症候群に共通に見られる。
特異的な顔貌は乳幼児期には明確でないことが多いが、
15歳頃までに１型の高IgE症候群の患者のほとんどで顕在化する。
顔の皮膚は厚く肌理が荒く、顔面の左右非対称、前額突出と眼窩陥没、
幅の広い鼻梁と大きな鼻尖が特徴である。
頭蓋骨早期癒合もまれに見られる。
これらの異常は顔面骨・頭蓋骨のリモデリングの異常により
起こるものと考えられているが、その詳細なメカニズムは
明らかにされていない。
そのほか、脊椎の側弯、病的骨折、関節の過伸展、乳歯の脱落遅延など
骨・関節・歯牙の異常がみられるが、
これらは肺嚢胞とともに１型に特徴的である。
本症候群に特異的な臨床症状は、寒冷膿瘍（cold abscess）と
肺嚢胞で、診断に非常に有用である。
NIHで作られた臨床診断スコアにより、
血清IgE値、好酸球数、肺炎・皮膚膿瘍・皮膚膿瘍の罹患回数、
脊椎側弯症、病的骨折、乳歯の脱落遅延、特徴的顔貌、
肺の器質的病変の有無に応じて得点化し、
高得点のものを臨床的に高IgE症候群と診断する。
確定診断は遺伝子検査により行われる。
根本的な治療法は存在しない。
スキンケアと感染症に対する早期の抗生剤による治療が重要である。
予防的抗生剤（ST合剤など）と抗真菌剤の投与が推奨されている。
肺嚢胞が存在する症例では多剤耐性緑膿菌やアスペルギルスなどの
感染症をいったん発症すると治療に難渋することが多いことから、
抗生剤の予防投与が特に重要となる。
また、高IgE症候群の長期予後を改善するためには、
肺の器質的変化を予防することが重要であり、
重症な乳児湿疹、黄色ブドウ球菌に対する易感染性、
高IgE血症を呈する乳児期の症例においては、早期に確定診断を行い、
予防的抗生物質を早期から投与開始することで、肺の器質的変化を
予防でき、本症候群の長期予後を改善できる可能性がある。
また本症にはT細胞の機能障害が細菌感染症の発症に
関与していることが明らかになってきたため、
感染症のコントロールが困難な症例で
今後造血幹細胞移植が行われる症例が増加すると予想される。
大変な病気ではあるが、医学の進歩により患児たちの予後が改善され、
QOL の向上も期待できそうだ。
一方で、一刻も早い根本的治療法の開発が強く望まれる。
