SMEI / ドラベ症候群 / 重症乳児ミオクロニーてんかん について

SMEIの診断を受けた長男に関連して調べたことたち

ドラベ症候群患者における遺伝子異常の有無と抗てんかん薬の治療効果の違い(日本からの報告)

2015年08月02日 | 治療・予防など

Brain Dev. 2015 Jul 13. Efficacy of antiepileptic drugs for the treatment of Dravet syndrome with different genotypes.

研究概要
目的:
遺伝子型の異なるドラベ症候群における抗てんかん薬の効果を評価する

方法:
異なる3次医療機関からドラベ症候群患者のSCN1A遺伝子異常に関する情報を収集。
遺伝子検査の結果、SCN1A異常のある患者群とない患者群に分けて、抗てんかん薬の治療による全身強直性間代発作に対する効果を比較した。
効果の評価痙攣発作の減少に関する反応率を用いた。

結果:
276名の患者のうち160名(57.97%)にSCN1A遺伝子の変異を認め、そのうち128名の詳細な診療記録を入手できた。
SCN1A遺伝子異常がない116名のうち、87名の詳細な診療記録を入手した。
バルプロ酸、フェノバルビタール、臭化カリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロバザム等の以前より使用されてきた抗てんかん薬とゾニサミドのような新しい抗てんかん薬の両方が使用されていた。 
バルプロ酸が最も使用されている抗てんかん薬で遺伝子変異のある患者の86.72%と遺伝子変異のない患者の78.16%で使用され、それぞれ52.25%と41.18%で発作の減少が見られた(p=0.15)。 
臭化カリウムは抗てんかん薬で遺伝子変異のある患者の40.63%と遺伝子変異のない患者の20.69%で使用され、それぞれ71.15%と94.44%で発作の減少が見られた(p=0.05)。 
クロナゼパム、クロバザム、フェノバルビタール、ゾニサミドの治療反応率は30%から50%で、遺伝子異常の有無との有意な差は見られなかった。
カルバマゼピンは治療効果を認めず、全てのSCN1A異常のある患者で発作が増悪した。

統計学的有意性:
臭化カリウムがドラベ症候群患者(特に遺伝子異常がない患者)で最も効果があり、忍容性にも優れていた。
カルバマゼピンはSCN1A遺伝子異常のある患者での使用を避けるべきである。

管理人のコメント:
日本の福岡大学てんかん分子病態研究所を中心とした、慈恵医科大学、弘前大学等の研究グループからの報告でSCN1A遺伝子異常の有無による抗てんかん薬の治療効果の違いの報告。
日本にやや特有な治療薬の選択傾向は生じうるが、276名のドラベ症候群における治療の評価の報告は貴重と考えられる。
論文全体を読めていないので詳細の評価は不明だが、結果の制約としては、近年発売されたスチリペントール等の新薬の使用状況や使用後の反応性を評価するだけの期間がなかった(今回の報告の研究期間に含まれていない、または症例が解析できるだけ収集できていない)可能性がある。
また、治療開始時の年齢等で病態が異なる疾患であるため、導入時期や2番目・3番目に薬剤を追加した場合では併用薬が治療の反応率に影響が生じている可能性がある。
副反応について詳細な情報が評価されているか判断できず、反応率以外の副作用とのバランスを含めた治療の効果の評価が求められる。 
副反応の評価は重篤な症状の報告では違いが生じにくく、治療の継続率や主観的であっても保護者の満足度等の指標は副次的な評価項目としては価値があるかもしれない。
カルバマゼピン、ビガバトリン、ラモトリギン、フェニトイン等は発作を増悪させる可能性があり、ドラベ症候群に避けるべきであるとの知見はこれまでの報告でも同様。
臭化カリウムの評価については、今後、スチリペントールやトピラマート等の新薬との検討結果を見たいのと、国際的にも同様の評価が得られるかどうかについて確認したい。 

なお、著者の一人である廣瀬先生は、今年の6月にラジオNikkeiで「てんかん学の進歩 原因遺伝子の解明」について、話しをされています。

 


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7 コメント

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ドラベ ([英国製薬会社 難治性てんかん治療薬エピディオレックス(精神的作用無し)])
2015-12-01 20:06:35
[英国製薬会社 難治性てんかん治療薬エピディオレックス(精神的作用無し)]

日本語訳は難治性てんかんの一種であるドラベ症候群活動団体と思われる方から転載させていただきました。(一部改変)
https://www.facebook.com/dravetsyndromejp/posts/454545598057924

「アメリカ、シカゴで【ハイにならない成分で精神的作用が無い】大麻抽出オイルによる難治てんかん児(7歳)の英国製薬会社の臨床試験。 
7歳になる男の子はてんかん発作のため発達が非常に遅れていて話す事はできず、夜は1~2時間おきに泣きながら目覚めてしまう状態でした。
大麻(ハイにならない成分で精神的作用が無い)抽出オイルを使いだしてから6カ月間発作なく過ごせており、声を出し始め、数や色を学び、夜も朝までぐっすり眠れるようになりました


臨床試験に使われる大麻抽出オイルは「ハイになる成分(THC)が含まれていない」もので、てんかん患者の半数に発作を抑える効果がありました。
アメリカでもいまだ半分の州では医療用大麻は認められていない段階ですが、FDAは承認第1段階に向けて動き出しています。
ロンドンに本拠地を置く英国製薬会社GWファーマシューティカルズは子供を含む難治性てんかん500名の大規模な臨床試験の結果を2016年中頃までにFDAに提出する意向で、
処方薬としての承認に向けて動いています。」
製品名「エピディオレックス」はカンナビジオール98%の純度の製剤
http://www.chicagotribune.com/lifestyles/health/ct-illinois-medical-marijuana-epilepsy-kids-study-met-20150814-story.html
Unknown (管理人)
2015-12-02 00:42:48
ドラベさま
Chicago Tribune誌の記事と要約を紹介されている投稿を紹介いただき、ありがとうございます。
製造販売承認を前提に、臨床研究が計画されていることは知りませんでした。
これから医学的な評価が行われていくところだと思いますが、難治性てんかんの治療薬としてブレイクスルーとなっていくことを期待しています。

同様に大麻の成分を用いた臨床効果を報告した論文の総まとめ(review)報告を当ブログでも下記の記事で紹介していますので、参考にされて下さい。
マリファナ(大麻)に含まれるカンナビジオール(CBD)の難治性てんかんに対する効果
http://blog.goo.ne.jp/gather-ye-rosebudswhile-ye-may/e/c3a53dafc7eae16487ee90bb8ea807b5
てんかん治療に大麻(ハイにならない成分) (ドラベ)
2015-12-02 19:10:12
話を分かって頂ける方でよかったです。

返信頂いた記事で紹介されているGWファーマシューティカルズが治験の第3相目を行っている様です。

よければこんな記事もどうぞ。
長くなるのでコメントを二つか三つに分けさせていただくかもしれません。

【英製薬会社】エピディオレックス、アメリカてんかん学会第69回年次総会に発表用データが受理される
[難治性てんかん治療新薬エピディオレックス]

医療用大麻のバイオ医薬品会社のGWファーマシューティカルズは、独自のカンナビノイド製品(大麻製薬)の新規治療薬の実用化発見に目をむけ開発し実用化を行っております。

今日はGWファーマシューティカルズはアメリカてんかん学会の第69回年次総会でのプレゼンテーションプログラムに関連した7つの抄録が選択されていることを発表しました
医師主導のエピディオレックス(大麻製薬品Epidiolex)拡大適用治験のデータであるとの事。
会議は、ペンシルバニア州フィラデルフィアで12月4日から8日に開催されます。


これを受けて、GWの最高経営責任者(CEO)ジャスティンゴーヴァーは、「私たちはアメリカのてんかん学会のための今年の年次総会で
エピディオレックスに関連した抄録のかなりの数を見て、てんかんの業界内でのこのプログラムの重要性を反映していると信じて喜んでいる。」と述べています。

また「抄録に開示されたエピディオレックスの新しいデータが治験の展開の強化し続け、有効性、安全性が以前の開示データと一致した治療効果が心強いシグナルになる。
エピディオレックスの第3相臨床試験4つの中心的なものについては、高度な段階に今あり、私たちは来年に出るであろうこれら試験からのデータを楽しみにしています。」
と発言されました。

エピディオレックスは純粋な大麻由来のCBDの経口製剤です。
GWは薬剤耐性で難治性小児てんかんであるトラベ症候群におけるエピディオレックスの2つの中心的な第3相試験(フェーズ III)とレノックス・ガストー症候群における
エピディオレックスの2つの中心的な第3相試験を含む、重篤な、薬剤耐性小児てんかん症候群でエピディオレックスための正式な開発プログラムを行っています。
結節性硬化症合併症の第3相試験もまもなく開始する予定です。

以下は、エピディオレックス関連ポスターやそのプレゼンテーション時間の一覧です。
年次総会で、アメリカてんかん学会やプレゼンテーションに関する追加情報は、オンラインで見つけることができますwww.aesnet.org

最新抄録
3.397
治療抵抗性てんかん小児および若年成人における有効性とEpidiolexの安全(カンナビジオール):拡張アクセスプログラムからのアップデート
ポスターセッション3:12月7日(月曜日)、午前8時 - 午後2時

3.403
結節性硬化症複合体における難治性てんかんのカンナビジオール(CBD)の治療(TSC)
ポスターセッション3:12月7日(月曜日)、午前8時 - 午後2時

3.404
耐火点頭てんかんの治療カンナビ:オープンラベル試験
ポスターセッション3:12月7日(月曜日)、午前8時 - 午後2時

オリジナル抄録

2.164
Dravetの遺伝的屈折てんかんにおけるカンナビジオールと非Dravetケース
ポスターセッション2:12月6日(日曜日)、午前8時 - 午後4時

2.296
薬剤耐性小児てんかんのためのアドオンカンナビジオールの長期有効性と忍容性
ポスターセッション2:12月6日(日曜日)、午前8時 - 午後4時

2.375
カンナビジオール(CBD)のアラバマ研究における患者の社会経済的特性は、てんかんを治療するために使用します
ポスターセッション2:12月6日(日曜日)、午前8時 - 午後4時

3.034
抗痙攣スクリーニングプログラムにおける抗痙攣効果とGW医薬品「カンナビジオールの忍容性の評価
ポスターセッション3:12月7日(月曜日)、午前8時 - 午後2時

http://www.gwpharm.com/PR251115.aspx

【英製薬会社】GWファーマシューティカルズについて

1998年に設立され、多くの疾患に適応される独自のカンナビノイド(大麻)製品の新規治療薬の実用化、開発に焦点を当てたバイオ医薬品会社です。
GWは、多発性硬化症の痙縮の治療薬として米国外の27カ国で承認された世界初の植物由来のカンナビノイド処方薬、サティベックス(R)を、商品化しました
(米国では同製品のライセンスは大塚製薬が取得)。

GWはエピディオレックス(英名Epidiolex(R))を中心とした小児てんかんの分野で、既存薬では治療の出来なかった難病治療薬のプログラムを進めている。
難治性てんかんであるドラベ症候群とレノックス・ガストー症候群の治療の第3相臨床開発中であり、
また、結節性硬化症併発てんかんなどの治療にフェーズ3臨床試験に入ることも期待されます。

米国でも第3相臨床開発中のサティベックスを含むその他のカンナビノイド製品(大麻製薬品)候補を持っています。
進行がんに伴う痛みの治療の用、同様にフェーズ1、2臨床試験に入っている神経膠腫(グリア細胞由来の神経の腫瘍)の治療や痛み止め用、、2型糖尿病、統合失調症等、
詳細については、www.gwpharm.comをご覧ください。
【特許】てんかんの治療におけるフィトカンナビノイドの1つ又は組合せの使用 (ドラベ)
2015-12-02 19:16:27
【特許】てんかんの治療におけるフィトカンナビノイドの1つ又は組合せの使用
GWファーマシューティカルズと大塚製薬の過去の共同特許
難治性てんかん第3相治験中であるエピディオレックスはカンナビジオール(CBD)98%の薬剤である。
--以下特許文献--
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、てんかんの治療におけるフィトカンナビノイドの1つ又は組合せの使用、より具体的には全般発作の治療におけるテトラヒドロカンナビバリン(THCV)の使用、並びに

/又は全般発作及び/若しくは部分発作(側頭葉発作と対照的に)におけるカンナビジオール(CBD)の使用に関する。

【背景技術】
【0002】
てんかんは、世界中でおよそ5千万人の人々が罹患している、広い疾患領域を示す慢性的な神経障害である(非特許文献1)。体内の「内在性カンナビノイド」系に関する理解の進歩

により、幾つかの大麻ベースの医薬が、中枢神経系におけるこの過剰興奮性の障害を治療する可能性を有し得るという示唆がもたらされた(非特許文献2、非特許文献3、非特許文献

4)。

【0006】
特許文献1において、カンナビノイドであるカンナビジオール(CBD)の抗てんかん効果に言及が為されている。
【0007】
特許文献2は、広範な疾患の中でもてんかんを治療するためのTHCVの使用の可能性に言及している。
【0008】
特許文献3は、THCV及びCBDを含有する配合物を開示している。

【0012】
非特許文献12は、1日当たり900mg~1200mgのカンナビジオールの投与を10月間受けた単一の患者による非盲検試験(open trial)を報告している。この試験により、

この患者において発作頻度が顕著に低減することが示された。

【0014】
CBDが有益であり得ることを示唆する開示に加えて、標準的な治療(フェノバルビタール及びフェニトイン)に応答しない5人の入院中の児童にテトラヒドロカンナビノール(TH

C)を投与したという報告がある(非特許文献13)。1人は発作が完全になくなり、1人は発作がほぼ完全になくなり、その他の3人も以前より悪くはならなかった。

【課題を解決するための手段】
【0030】
本発明の第1の態様によれば、全般発作及び/又は部分発作の治療における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びカンナビジオール(CBD)からなる群から

選択される1つ又は複数のフィトカンナビノイドが提供される。

【0032】
THCVの好ましい1日量は、少なくとも1.5mg、より好ましくは少なくとも5mg、10mg~15mg以上である。
【0033】
好ましくはTHCVを、少なくとも第2の治療上有効なカンナビノイド、好ましくはCBDと組み合わせて使用する。
【0034】
CBDは好ましくは、少なくとも400mgの、より好ましくは少なくとも600mgの、及び800mg以上もの、ただし好ましくは1200mg未満の1日量をもたらす量で存在

する。
http://www.ekouhou.net/%E3%81%A6%E3%82%93%E3%81%8B%E3%82%93%E3%81%AE%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%81%AB%E3%81%8A%E3%81%91%E3%82%8B%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%88%E3%82%AB%E3%83%B3%E3%83%8A%E3%83%93%E3%83%8E%E3%82%A4%E3%83%89%E3%81%AE%EF%BC%91%E3%81%A4%E5%8F%88%E3%81%AF%E7%B5%84%E5%90%88%E3%81%9B%E3%81%AE%E4%BD%BF%E7%94%A8/disp-A,2012-532093.html

【特許】てんかんの治療におけるフィトカンナビノイドカンナビジバリン(CBDV)の使用
大塚製薬とGWファーマシューティカルズの過去の共同特許

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、てんかんの治療における、フィトカンナビノイドカンナビジバリン(CBDV)、並びにテトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びカンナビジオール(CBD)とのフ

ィトカンナビノイドCBDVの組合せの使用に関する。本発明は更に、標準抗てんかん剤(SAED)と組み合わせたフィトカンナビノイドCBDVの使用に関する。

【0010】
非特許文献12では、1日当たり900mg~1200mgのカンナビジオールの投与を10ヶ月間受けた単一の患者によるオープン試験が行われた。この単一の患者において発作頻

度が顕著に低減した。

【0016】
特許文献3は、THCV及びCBDの医薬製剤を記載している。かかる製剤が、てんかんを含む多くの種々の種類の疾患において有用であることが示唆されている。

【0019】
特許文献6に係る出願は、全般発作の治療のためのTHCVの使用を記載しており、THCVと組み合わせたCBDの使用も記載している。
【0020】
しかしながら、患者ごとに異なる発作感受性に一部起因する、40種類を超える認識可能なてんかん症候群が存在し(非特許文献16、非特許文献17)、これらの種々の種類のてん

かん症候群に対して効果的な薬剤を見出すことが課題である。

【0028】
てんかん発作の開始は生命を脅かす場合があり、患者は長期間の健康上の影響も受ける(非特許文献17)。これらの影響は多くの形をとり得る:
精神衛生上の問題(例えば、幼少期における正常なグルタミン酸作動性シナプスの発達の抑制)、
認知障害(例えば、学習し記憶を蓄えるための海馬中の神経回路の能力の減弱)、及び
形態上の変化(例えば、興奮毒性の結果として内側側頭葉てんかんを示す患者の海馬のCA1領域及びCA3領域中のニューロンの選択的喪失)(非特許文献21、非特許文献22)



【0033】
しかしながら、ここ20年の間にてんかんの治療に20種類ほどの種々の化合物が導入されているにも関わらず、以下の幾つかの理由から、代替の薬剤の必要性が依然として存在する


i)世界人口の1%~2%がてんかんに罹患しており(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ppmc/articles/PMC1808496/)、
ii)これらのうち、30%については、既存の治療では効果がなく、
iii)既存の治療では顕著な運動の副作用も存在する

【発明が解決しようとする課題】
【0039】
てんかんの治療において使用する新規の抗痙攣薬を特定することが本発明の目的である。

【0040】
好ましくは、新規の抗痙攣薬は、既存の薬物療法である標準抗てんかん剤(SAED)によって現在のところ十分に対応されていない分野において効果的である。

【0043】
定義
「フィトカンナビノイド」は、自然を起源とし、大麻植物中に見出すことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、単離カンナビノイドであっても、又は植物性薬剤

物質として存在していてもよい。

http://www.ekouhou.net/%E3%81%A6%E3%82%93%E3%81%8B%E3%82%93%E3%81%AE%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%81%AB%E3%81%8A%E3%81%91%E3%82%8B%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%88%E3%82%AB

%E3%83%B3%E3%83%8A%E3%83%93%E3%83%8E%E3%82%A4%E3%83%89%E3%82%AB%E3%83%B3%E3%83%8A%E3%83%93%E3%82%B8%E3%83%90%E3%83%AA%E3%83%B3%EF%BC%88%EF%BC%A3%EF%BC%A2%EF%BC

%A4%EF%BC%B6%EF%BC%89%E3%81%AE%E4%BD%BF%E7%94%A8/disp-A,2013-523708.html

日本語のURLなので文字化けしています。
改行やスペースを消して1繋がりのURLにしてご覧ください。
Unknown (管理人)
2015-12-03 01:09:07
米国てんかん学会が今週あることは知っていましたが、フィラデルフィアで開催されるのですね。
https://www.aesnet.org/sites/default/files/file_attach/Meeting/2015/AES%20BROCHURE%202015_rev.09-18-15.pdf 

てんかんの治療は進歩が著しいですが、一般に新薬の開発には時間がかかりるのと、その後も評価を得るまでに一定の期間が必要となるので、焦らず動向を注視したいと思います。
Unknown (ドラベ)
2015-12-03 21:35:34
なるほど。
この薬が特段危険な副作用も出ず一定の評価を得ることができれば嬉しいです。
出来れば劇的な効果がある製品であることを期待します。
またよろしければお時間があるときに記事にしていただければ幸いです。

以下CBDの記事とURL
難治性てんかんとカンナビジオールの薬理作用
(銀座東京クリニック院長)福田 一典 ブログより
http://blog.goo.ne.jp/kfukuda_ginzaclinic/e/040cb89aed1635b425dfd77c1a48307c

メキシコ政府、医療大麻使用を特別許可 難治性てんかんの少女に
http://www.afpbb.com/articles/-/3059843

ブラジル医療大麻を合法化 カンナビジオール(CBD)の処方を許可
<てんかん患者の幼児らに希望>
https://www.facebook.com/permalink.php?id=188866904499379&story_fbid=854736141245782
http://saopauloshimbun.com/conteudo/show/id/20239/cat/1

【豪・東部3州合同の医療用大麻試験実施 小児てんかん患者などの苦痛緩和効果】
http://www.abc.net.au/news/2015-04-19/queensland-victoria-join-nsw-medicinal-cannabis-trial/6403760
Unknown (管理人)
2015-12-04 00:17:05
何か私の知りうる情報で、治療薬に関して影響のある新しい情報がありましたら、ブログ等で共有させていただきたいと思います。

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