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身体の臓器 再生医療の現場  追記、2017年5月24日

2017年04月29日 | 日記
  糖尿病治療のため、iPS細胞(人工多能性幹細胞)から作った膵島(すいとう)をサルに移植し、血糖値を下げることに成功したとする研究成果を東京大学などがまとめた。

 5年後に患者に移植する臨床研究を始めることを目指しており、7日から仙台市で始まる日本再生医療学会で発表する。

 膵島は、膵臓にある細胞の集まりで、血糖値を下げるインスリンを分泌する。宮島篤・東大教授(分子細胞生物学)らは、人のiPS細胞で作った膵島数万個を極細のチューブに封入し、糖尿病の小型サル「マーモセット」3匹の腹部に移植。数日後に血糖値が正常値に下がり、20日後まで持続したことを確認した。

 糖尿病治療では、脳死した人からの膵島移植が行われているが、提供者が不足している。iPS細胞を使えば、人工の膵島を大量に作れる可能性がある。

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 ご承知のように、iPS細胞は、本人の身体の一部の細胞を使って、初期化して、どんな細胞にもなれるようにできる夢の細胞である。そのために、世界が評価して、ノーベル賞も授与された。しかし、困った事が起きた。『細胞の癌化』である。この過程は、iPS細胞が学問の医学から、治療の医療へ進む段階で発見された都合の悪さなのである。

 マウスの血液から、山中教授が発見した、山中ファクターといわれる遺伝子を挿入すると、細胞の働きが逆転して進み、初期化されて、どんな細胞にもなれる幹細胞となる。この初期化の時に、創られるiPS細胞に大きくバラツキが出て、使えるiPS細胞の数が少なくなり、自家細胞(自分の血液から初期化した細胞)を使用しようとしても、膨大なiPS細胞をつくり健康で優秀な細胞の選別作業が必要であった。

 ここで、嘗ては、ES細胞の研究の経験から、受精卵からつくる万能細胞の分裂過程で自然の状態では、『ヒストンh1foo』という物質が働き健康な細胞として成長する仕組みを利用して、iPS細胞にこの『ヒストンh1foo』を加えると創られたiPS細胞が健康でしっかりとした細胞が多く創られて利用度があがった。

 このiPS細胞を心臓やその臓器に分化させる時にも、問題があった。脂肪細胞などの混ざりものが一緒に分化してしまうので、培養課程で『癌化細胞』が創られてしまう欠点があった。

 そこに、違う世界の人のアイデアをヒントにその分野の人との協力で、たとえば、心筋細胞の分化して培養する場合に、心筋細胞は、乳酸の栄養で生き続けるが、他の細胞の栄養分の『ブドウ糖とグルタミン』を与えないでおくと、混ざり物の細胞が死滅することを利用して、純粋な心筋細胞を取り出し、培養することに成功する。

 この培養も従来の方法であると、容器のシャーレという2次元的ではなく、3次元的な容器(ビーカーのようなもの)で栄養素の液で撹拌してきたが、従来の撹拌機器では、細胞が容器に衝突したりして死滅してしまう確率がたかく、たまたま出会う、深海魚の幼生の飼育の撹拌装置を工夫して使い、細胞の死滅がなくなった。

 こうして、IT技術と工学技術を使いながら発展してきている。再生医療では、人間の臓器を丸ごと創り移植すると言う考えから、臓器の活性化で、患者の生命力で新しい細胞が体内で増殖して、臓器が健康に近づく、という再生医療の実現へと飛躍してきた。

 長らく、iPS細胞の癌化ということで、医学から医療の現場へのアプローチができなかったので、明るい未来が開けそうだ。

 

 これは、ほ乳類の卵子に精子が受精して、細胞分裂して身体を作る遺伝子のプログラミングで、成長してそのほ乳類の身体の各部分に分化して、各機能を持つ細胞群として成長して生まれる。

 この行程で作られる身体の細胞の一部を採り、初期化して【細胞を卵子が受精してできた、身体のどんな部分にもなれる元の元の細胞へ時間を逆転させるような感覚で逆戻りさせる、と捉えると解りやすいであろう。しかし、タイムマシーンでも時間を過去に戻すことは物理学的には不可能で、山中教授の山中ファクターでの初期化は、生物学的に遺伝子的な変容としてとらえることで納得できるのでは?】

 しかし、山中ファクターを入れた細胞が初期化しても、元々、あらゆる細胞に分化する性質があるiPS細胞。
 たとえば、人間の運命的な臓器の心臓は、人間のほかの臓器のように、1週間から10日で60兆個の細胞が新しく入れ替わり、老化した細胞を作り替えて生きている。
 消化器系の細胞の一部は毎日新しくなっている細胞もある。例えば、小腸の壁は絨毛に覆われている。そこから栄養分を吸収しているが、この小腸の絨毛の部分の表面の薄皮は、毎日剥がれて下から新しい薄皮が現れる。

 こうして人間の身体の細胞は新しくなるのに、除外されている臓器がいくつか存在している。心臓がその運命の臓器の一つである。生命の根源的な心臓は、人間として成長すると、その心臓は、細胞が新しくならずに、一生同じ細胞を使い続けてゆく運命にある。

他に、高齢になると目の機能が衰える。目の各、透明な部分も普通の細胞から作られるが、細胞内に多くの機能が存在している、(核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体など)細胞の中の機能を司る物が、その細胞の中の機能が消えて透明になる進化の過程が存在して、網膜へ光りの像を結んでいる。この目の透明な作りも一生使い続けてゆく細胞機関である。加齢とともに眼球の機能が落ちてゆき、再生は無い。白内障の症状は一般的に多くの人に起こる加齢現象である。

人間の進化の過程で、寿命が30歳から40歳くらいの平均値であった状態の進化の課程で存在している人間なので、その生命体の維持のために、人間に残されている大きな要因が残されている。それが病気の主な原因である。
寿命の延びは食料事情が大きく変化して、高栄養化が寿命を延ばしているようであるが。ほかに、古代より求める不老長寿の欲望で、人類は科学的な研究で、寿命を延し続けてきた。感染症との戦い、(抗生物質の発見、消毒薬、など)自然界の毒物の発見と再利用。

心臓は全ての細胞を入れ替えなくても、健康な心筋細胞が入り込むと古い心筋細胞が元気に動き出すことが実験で確かめられている。
 
 
 アメリカでの実験で、高齢のマウスに若い元気なマウスを手術によって、その身体をくっつけて、血管をつなぎ合わせて、二匹のマウスを生かし続けると。高齢なマウスの身体が若返る結果が出る実験が行われ成功している。

 しかし、進んだ医療のアメリカでも、現在は脳死の患者から移植臓器としてしか再生医療はできていなかった。iPS細胞の発見で世界的に学問から医療へと進み、問題点の解決に向けて研究が進んでいる。

 上で述べたように、細胞が新しく入れ替わる時に大きなリスクが伴う。60兆個の細胞が再生されて入れ替わる、私たちの身体の細胞が、全てがうまく入れ替わることができないからである。何らかの状況で、エラー細胞が沢山できてしまう。一回の細胞の入れ替わりで(自然な新陳代謝)、解っている現在で、8000個程のエラー細胞が作られるということだ。
 
 このエラー細胞の中で、激しい変容をした細胞は生きてゆけないので、自らアポトーシス(死滅)するそうだ。また、一部は異物として、免疫細胞の攻撃で退治されるそうで、残った、生きてゆけるエラー細胞が、本来の臓器にならずに生き続ける。癌細胞の誕生になる。普通の細胞としての機能も備えている癌細胞は、生きるために酵素を出して、血管を呼び寄せて繋がり、酸素と栄養素を取り入れる。
 また、正常な部分もあるので、免疫システムが癌細胞を護衛してしまうシステムもできてしまい、激しく生き続けようとする癌細胞の場合は、身体中に転移して増殖を続ける。癌細胞は機能が誤作動している細胞で、自分自身の身体の生体反応を狂わせて機能不全になり生体が死滅してしまうまで、増殖を続ける。

 若い人の場合も、エラー細胞は必然的に創られている。しかし、エラー細胞の特徴として、休眠する性質が見つかっている。残ったエラー細胞は生体の中で休眠状態になり、体に残る。このシステムで若い人の癌化が防げている。


 
 2017年5月24日追記

 休眠細胞 居隠居細胞とも言う、何年か前に別のブログに書いた部分にこの休眠、隠居細胞を綴った部分を追記しておく。



我々ホモサピエンスは、生殖能力を獲得して、子孫を残す年齢の生命現象のピークとしてあらゆる機能が出現する。年齢でいうと10歳から14~5歳で所謂 、思春期を終えて、生殖能力の旺盛な時期に生命現象が最高に達し、20歳を境に細胞レベルでどんどん老いてゆく、身体のあらゆる機能が老化しはじめる。 
 

 老化はあらゆる病気を引き起こすが、最終的には、いろいろな細胞が癌化して死んでゆく。 癌とは、細胞レベルでの老化による誤作動で、一般てきには、加齢現象として長く生き続ければ、するほど、癌化する細胞ができやすくなる。
 

 長い進化の過程で、勝ち取ってきた人体システムも代一義的には、子孫を残すことであり、その役目を終えるとその生命は老化して『死』に至るようにプログラムされているようだ。
不思議な事に、人間の持つ『成長ホルモン』が、老化の1因と言われ初めてきて研究が進んでるようである。 

 マウスの実験で成長ホルモンが働かないマウスが、身体は成長しないが年齢は人間で200歳くらいまで長生きしたというアメリカの研究がある。 

 マウスは殆どが癌によって天寿を全うするが、成長ホルモンの働きを阻害したマウスの癌発生は1%くらいで、しかもこの1%の癌発生は、致命的にはならなかったという。

 人間でいう『小人症』、ナロン症候群の人々を調べてみたら、癌リスクが低く、糖尿病やメタボリックシンドロームも無縁であったという。ナロン症候群は成長ホルモンが効かないか、分泌していないか、ホルモンを感知するレセプターに異常があるのか成長しない病気であるが、インスリンの働きも僅かで良く機能している状態があり、2型糖尿病の患者もいなかった。  

 インスリンの過剰もいろいろな病気を引き起こす。脳の栄養源は殆どがブドウ糖だが、血液で運ばれる過剰なインスリンは、脳のゴミ掃除機能の酵素が、過剰なインスリン対策に使われる続けると、インスリン対策が起きて、『肝心の脳の掃除機能』が疎かになると、本来除去されなくてはいけない物質が溜まってしまい、『アルツハイマー型はβアミロイド蛋白』が溜まると、アルツハイマー病の1因になると言われている。この除去システムを高濃度のインスリン除去に使うことで、アルツハイマーになりやすいとされてきている。
 

 インスリンの量も適度でなくてはいけないらしい。多くても、少なくても病気になる。飽食の時代にホモサピエンスはまだ進化が追いついていない状態のようだ。
 

 成長ホルモンの過剰は老化を早める。しかし無いと大人への成長ができない。微妙な量的均衡が必要なようだ。

 成長ホルモンは子供のころは大いに働き、成長して丈夫に育ち生殖能力を大いに高めて、子孫を残す役目がある。子孫を残す時期を過ぎると、従って老化を始める。20歳を過ぎるころからダメージを受けた細胞が修復増殖という異常を起こすと癌化した細胞が増えてゆくし、新陳代謝の誤作動で傷ついたり、迷子の細胞(細胞エラーで位置情報を失った細胞)が増えると、免疫細胞が食い殺していたが、免疫細胞も衰えてゆくので、成長ホルモンで癌細胞が増殖されてゆくリスクができあがる。

 細胞分裂に寿命が存在してると言われている。ここで寿命を迎えた細胞やエラー細胞は、死滅するのではなく『隠居細胞』として存在し続ける。癌化細胞にならないように分裂をやめて存在する休眠状態になる。 若い人が癌にならないシステムのようだ。





 免疫細胞の衰えで老化 

 上で述べているように生殖能力の旺盛な10歳代から20歳くらいまでに、生体反応のピークがくるようなシステムのホモサピエンスは 免疫細胞のピークも同じようにできている。
 

 20歳を越えるころには消えてゆく胸腺という臓器がある。骨髄で造られた免疫のシステムの司令塔の役目をする『T細胞』がこの胸腺で育まれる 

 体内の異物を判断する免疫細胞の司令塔の『T細胞』のレセプターは、何百万種類もあるそうで、一個のT細胞では賄えず、胸腺のなかで、ランダムにそれぞれに役割分担がされて、しかも、間違えて自分自身を攻撃してはならず、厳密な製品管理がなされて、何とこの胸腺で、できあがったT細胞の95%以上が、エラー細胞として処理除去されるという
。 

 胸腺は 20歳ころには消えて無くなる。この時期までにできあがった免疫細胞の司令塔の『T細胞』をその後の人生でずうっと使い続けるしかないのである。
 

 しかも、このT細胞は意外に速く衰えしまう。 
 身体の中で、免疫システムは非常に複雑なシステムを維持している。 

 異物を探す『樹状細胞』それが見つけた異物を『T細胞』に運び、T細胞が攻撃すべき異物と判断すると、サイトカイの一種を放出して 攻撃命令をだす。すると『マクロファージ』という貪食細胞が異物を攻撃し食い殺すことになる。
 

 しかし 老化した『T細胞』は、この攻撃命令であるサイトカイの一種という物質を誤作動で、ジュクジュクと常に出し続けてしまうようになり、貧食細胞の『マクロファージ』が攻撃対象外の健全な臓器や血管を攻撃してしまい。肝炎や動脈硬化、骨粗鬆症 心筋梗塞、脳梗塞などあらゆる病気の原因となっているそうだ。 

 しかし 現在 京都大学で あのiPS細胞の方法で『T細胞』を創り、身体の中のT細胞と置き換えてはどうかという研究が進めれれているそうだ




  

 隠居細胞、休眠細胞というはなし





 細胞は ストレスを受けると そのストレスの度合いで 強烈であれば アポトーシスをするが 日常の小さなストレスであると傷ついた細胞は 細胞分裂を辞めて まるで隠居しているがごとく静かになってしまう 細胞の癌化を防ぐためのシステムらしい。 傷ついた細胞が分裂を繰り返すと 癌化してしまう それを防ぐために生体反応として 所謂 隠居細胞になる。
 

 若い頃は この隠居細胞で癌化が防げることで、常によくできた機能だ。

 しかし 細胞が老化を始めると、この隠居細胞が蓄積されて増えてゆく。そして正常な細胞が新陳代謝をするのに邪魔になることになる。それだけではなく、この隠居細胞は、SASP因子という物質を出し、その中には、元気な細胞に炎症を起こさせる働きもあり、この隠居細胞の放出するSASP因子の中の炎症を起こす物質で、今度は臓器のいろいろな病気を引き起こす作用をするのである。

 たとえば、血管に高コレステロールが流れると、コレステロールは、血管の下の組織に溜まり、余分な細胞として、隠居細胞となり、溜まり続けてゆく。若い頃は、癌化予防として機能をするが、加齢とともに、この休眠細胞、隠居細胞は、多く溜まり続けて、やがて、SASP因子を出して、血管に炎症反応のシグナルを送る細胞として変化する。予想外に長生きしている人間が起こす現象ではないかと思われる。 

 すると炎症の信号を受けた免疫がそこに貪食細胞マクロファージが集まって、炎症を起こしている隠居細胞のコレステロールを攻撃して貪食の作用が始まる。これが動脈硬化症という病になるわけだそうだ。

 そしてこの高コレステロールを攻撃したマクロファージが隠居細胞化してしまい、また、SASP因子を放出して炎症を起こし病気を重篤化してゆき、マクロファージがどんどん集まって血管の内部が大きくふくれて、傷ついた血管に血止めの作用も血小板も集まり、血管を細く血液の流れが悪くなる。その先に血液が流れなくなると 臓器や細胞が梗塞を起こして、生命の危機に陥ることになる。
 
 心臓冠動脈でこの現象が起きると、心筋梗塞になる。救急車で運ばれて運がよければ助かるが、冠動脈バイパス手術か、ステント留置などの措置が必要となる。

 それでは、身体の中の隠居細胞を除去してしまってはとうか、と、マウスの隠居細胞を薬剤で除去すると、マウスは見違えるように若返って動きも若々しくなった。しかし、このマウスには大きな『癌』ができてしまったのである。
 

 若い頃は、隠居細胞ができることで、傷ついたエラー細胞が分裂を辞めて癌化を防いでいたが、老化とともに、隠居細胞が増えてゆき、SASP因子は、『癌細胞』をも創るように変化してゆくことになる。若い時にエネルギッシュに活動できてきたが、細胞の老化と共に 隠居細胞が新陳代謝の邪魔をしたり、果ては、癌化を促進するようになってしまう、という生き物の宿命が見えてくる。
 

 全てが、子孫を残す時期に合わせて最盛期になる生命力は、子孫を残す時期を過ぎるとその反動のように加齢化、癌化して『死』へと向かうようになっている。

 しかし 今度は発想の逆転で、細胞が隠居するシステムを調べて、老化での癌細胞に隠居してもらうことで寿命を延ばそうとこころみているそうだ。飽くなき戦いに挑む人類


  肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する 肥満に細胞老化が起こり SASP因子がでて癌化が


  http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/





 

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