Lancet Neurology誌に報告された二重盲検試験にて，MSAに対するラサギリン（rasagiline）の疾患修飾効果の可能性が検討されている．B型モノアミン酸化酵素（MAOB）阻害薬であるラサギリンが選ばれた理由には3つある．ひとつはMSAの動物モデル（α-synuclein transgenic mouse）にて，2.5mg/kgという量で黒質，線条体，小脳の神経細胞死を抑制し，行動異常を改善したこと（Exp Neirol 210; 421-427, 2008）．2つ目は，ラサギリンは，治療歴のないパーキンソン病患者において病気の進行を遅らせる効果があることが示唆する報告があること（N Engl J Med 361: 1268-78, 2009）．3つ目は，ラサギリンはすでにFDAで認可され使用されており（Azilect®），承認適応外使用で比較的速やかに開始できることである．
臨床試験の方法であるが，欧州，北米の12カ国40施設が参加し，30歳以上のGilman分類possibleおよびprobable MSA-Pを対象として行われた．ラサギリン1mg群と対照群に1:1で割付けが行われた．主要評価項目は48週（1年間）の時点でのUMSARSスコア（part 1+2；0～104点）の変化とした．ITT解析が行われた．
さて結果であるが，174名（ラサギリン群84名，対照群90名）が参加した．このうち前者では21名（25％），後者では15名（17％）が途中で継続を断念した．その理由は両群とも後に述べる副作用が多かった．主要評価項目UMSARSは，ラサギリン群は7.2±1.2の悪化，対照群は7.8±1.1の悪化で，有意差を認めなかった（P=0.70）．（UMSARSの進行は，治療開始時が37のとき，年間8点程度であることが分かった）．
安全性については，ラサギリン群68名（81%），対照群は67名（74％）に副作用は見られ，うち重篤な副作用はラサギリン群29名（35%），対照群は23名（26％）であった．ラサギリンによる副作用で多かったものは，めまい（10名，12%），末梢の浮腫（9名，11%），尿路感染（9名，11%），起立性低血圧（8名，10%）であった（ただし必ずしも薬剤によるものではなく，原疾患と関わりがある可能性が考察されている）．
以上より，残念ながら，MSA-Pに対するラサギリン1mgの有効性は認められないという結論になった．しかしここで何故，ラサギリンが無効であったのか，また今回の臨床試験から得られたものは何であったのかを考察することは，今後の治療開発につながるものと思われる．
まず効果を示せなかった理由としては以下の考察ができる．
１）動物モデルがヒトのMSAの病態を反映していない．
２）薬剤の内服量が動物モデルと比べ相対的に少なかった．
３）早期介入を目指したため，Gilman分類possibleを含めたことから，診断がMSAではない症例が含まれている可能性がある．
４）対象患者が発症から平均3.9年であり，病態はかなり進行してしまっている．
５）既報同様に脱落例が多く（進行が早いためか），48週の時点で効果を検出するためのパワーがなくなっていた．
以上より，今後の治療薬開発において念頭に置くべきこととして以下が挙げられる．
１）よりヒトMSAの病態を反映する動物モデルを開発する（そのためにはヒトMSAの病態機序の解明が不可欠）．
２）動物モデルでの薬効評価は，ヒトに投与できる用量の範囲で行う．
３）臨床試験の対象者は発症早期例が望ましく，そのためには早期診断を可能とし，かつ特異性の高い診断バイオマーカーの開発を行う．
４）多数例での検討を行い，かつ鋭敏で，臨床的に意義のある主要評価項目を設定する．
私が関わっている脳虚血の治療薬開発と比較すると，（１）と（３）が，よりハードルを高くしていると考えられた．容易にできることではないが，何とかクリアして，MSAの疾患修飾薬（disease modifying drug）が開発されることを期待したい．
Lancet Neurol 14; 145-152,
臨床試験の方法であるが，欧州，北米の12カ国40施設が参加し，30歳以上のGilman分類possibleおよびprobable MSA-Pを対象として行われた．ラサギリン1mg群と対照群に1:1で割付けが行われた．主要評価項目は48週（1年間）の時点でのUMSARSスコア（part 1+2；0～104点）の変化とした．ITT解析が行われた．
さて結果であるが，174名（ラサギリン群84名，対照群90名）が参加した．このうち前者では21名（25％），後者では15名（17％）が途中で継続を断念した．その理由は両群とも後に述べる副作用が多かった．主要評価項目UMSARSは，ラサギリン群は7.2±1.2の悪化，対照群は7.8±1.1の悪化で，有意差を認めなかった（P=0.70）．（UMSARSの進行は，治療開始時が37のとき，年間8点程度であることが分かった）．
安全性については，ラサギリン群68名（81%），対照群は67名（74％）に副作用は見られ，うち重篤な副作用はラサギリン群29名（35%），対照群は23名（26％）であった．ラサギリンによる副作用で多かったものは，めまい（10名，12%），末梢の浮腫（9名，11%），尿路感染（9名，11%），起立性低血圧（8名，10%）であった（ただし必ずしも薬剤によるものではなく，原疾患と関わりがある可能性が考察されている）．
以上より，残念ながら，MSA-Pに対するラサギリン1mgの有効性は認められないという結論になった．しかしここで何故，ラサギリンが無効であったのか，また今回の臨床試験から得られたものは何であったのかを考察することは，今後の治療開発につながるものと思われる．
まず効果を示せなかった理由としては以下の考察ができる．
１）動物モデルがヒトのMSAの病態を反映していない．
２）薬剤の内服量が動物モデルと比べ相対的に少なかった．
３）早期介入を目指したため，Gilman分類possibleを含めたことから，診断がMSAではない症例が含まれている可能性がある．
４）対象患者が発症から平均3.9年であり，病態はかなり進行してしまっている．
５）既報同様に脱落例が多く（進行が早いためか），48週の時点で効果を検出するためのパワーがなくなっていた．
以上より，今後の治療薬開発において念頭に置くべきこととして以下が挙げられる．
１）よりヒトMSAの病態を反映する動物モデルを開発する（そのためにはヒトMSAの病態機序の解明が不可欠）．
２）動物モデルでの薬効評価は，ヒトに投与できる用量の範囲で行う．
３）臨床試験の対象者は発症早期例が望ましく，そのためには早期診断を可能とし，かつ特異性の高い診断バイオマーカーの開発を行う．
４）多数例での検討を行い，かつ鋭敏で，臨床的に意義のある主要評価項目を設定する．
私が関わっている脳虚血の治療薬開発と比較すると，（１）と（３）が，よりハードルを高くしていると考えられた．容易にできることではないが，何とかクリアして，MSAの疾患修飾薬（disease modifying drug）が開発されることを期待したい．
Lancet Neurol 14; 145-152,
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