Neurology 興味を持った「神経内科」論文

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ポケモンGOと「ヒポクラテスの木」に現れた蛇

2016年07月26日 | 医学と医療
モノクロ画面でプレイした赤・緑時代からのファンとして楽しみにしていたポケモンGO.新潟大学の旭町キャンパスでは,レンガ造りの「医学部赤門」と「ヒポクラテスの木(写真左)」がポケストップ(アイテムを入手するところ)になっていました.そのヒポクラテスの木の下に,蛇のポケモン「アーボ」が現れて驚きました(写真中).蛇は医療・医術の象徴であり,そのことをご存知の人がこのポケモンを配置したのかなと,にんまりしました.

ときどき目にする「蛇の巻きついた杖」の図は,ギリシア神話に登場する医神アスクレピオスの持っていた杖に由来します(写真右).アスクレピオスは,女神アテナから授かった,メドゥーサ(髪の毛が無数の毒蛇である怪物)の首を刎ねて,右側の血管から集めた蘇生作用のある血液を使い,死者まで生き返らせるほどの医術を習得します.しかし「生老病死を乱すもの」としてゼウスにより雷霆をもって撃ち殺されてしまいます.しかし死後,功績を認められ,神の一員に加えられることになります.これが「へびつかい座」誕生のギリシア神話の一節です.

アスクレピオスの4人の子どもたちはいずれも医術にかかわります.娘のヒュギエイア(Hygieia)はギリシア語で健康を意味し,英語でのhygiene(清潔,衛生)の語源となります.そしてその子孫の中にヒポクラテスがいたと言われています.「医学の父」ヒポクラテスは,紀元前4世紀に,医師の倫理・任務などについての宣誓文「ヒポクラテスの誓い」を記しました.医学生時代,「医師は自分の能力の限り,患者さんのためにつくすべきで,決して害を与えてはならない」ということを臨床講義で教わりましたが,講義のあと,大学の構内にある「ヒポクラテスの木」を見に行くように言われました.

「ヒポクラテスの木」は,ヒポクラテスが弟子に,その木の下で医学を教えたという,ギリシャのコス島にあるプラタナスの大樹のことを言います.プラタナスといっても,街路樹などに普通に見られるものと種類が異なり,コス島の「ヒポクラテスの木」に由来するDNAを持つものだけが「ヒポクラテスの木」と呼ばれています.新潟大学に「ヒポクラテスの木」がある理由は,整形外科医で,医史学研究家の蒲原宏先生(中田瑞穂先生,高野素十先生に師事した俳人としても有名)が,昭和44年9月,コス島に渡り,「ヒポクラテスの木」のぼんぼんのような実をこっそり持ち帰って発芽させ,立派な10本の苗木に育てあげてから,昭和47年6月,新潟大学医学部構内に植樹したためです.脳研究所初代所長の中田瑞穂先生は「やがて大夏木になれと植ゑらるゝ」の一句を持って植樹を祝われたそうです.ところが植えられた翌日の朝に,何者かによって持ち去られてしまいます.その後,蒲原先生のご自宅に植えられた苗木が再度,新潟大学に移植され,現在のヒポクラテスの木になりました.9本の苗木の子孫はさまざまな大学や病院に株わけされました.

さて,どうして医学のシンボルとして「蛇」が用いられるのでしょうか.一説には,蛇はどんなに表面が傷ついても,脱皮をすると元通りの傷一つない姿に戻るという性質を持っているため,「再生と治癒のシンボル」とされたためと言われています.前述のように医神アスクレピウスにはそれができたわけですが,2000年以上の時を経て,現在の医学は,再生医療やゲノム編集,人工知能等を用いて同じことを実現しようとしています.正しく用いれば人類に多大な恩恵をもたらしますが,使い途を誤れば,これらの技術はアスクレピウスと同様に「生老病死を乱すもの」になりかねません.蛇のポケモンを見ながら,学生のときに学んだ「決して害を与えてはならない」というヒポクラテスの誓いを考えていました.

【参考文献】
1.ヒポクラテスと医の倫理(日本語訳)・・・一部,現代にそぐわない箇所もありますが,患者さんの生命と健康保持のための医療を要とし,プライバシー保護,専門職としての医師の尊厳など,医療に携わる者の行為や態度の中核になるべき規律と言えます.

2.新潟大学医学部100周年記念アルバム・・・69ページに「ヒポクラテスの木」という随筆があります.

3.ヒポクラテスの木と蒲原株・・・長岡中央綜合病院 星栄一先生による蒲原株についての解説

4.医学の歴史 ヴォルフガング エッカルト(東信堂)医学史の教科書として優れた良書.





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臨床研究とプロジェクトマネジメント

2016年07月17日 | 医学と医療
DIA(drug information association)は,1964年,サリドマイド事件を憂慮した30名のメンバーにて設立され,現在,世界中に18,000人以上の会員を有する医療用製品の研究開発に関わる専門家のための非営利団体である.産・学・官いずれの特定の組織からも影響を受けない中立の立場で活動が運営されている.米国,欧州,日本,中国などでさまざまな会議,ワークショップ,トレーニングコースが行われている.今回,DIAが主催する「第3回DIA医療機関向けプロジェクトマネジメントトレーニングコース―ケースで学ぶプロジェクトマネジメントの基本概要―」に関するトレーニングに参加し,大変勉強になったのでご紹介したい.

「プロジェクトマネジメント」は,プロジェクトを成功裏に完了させることを目指して行われる活動を指し,学問としても体系化されているが, 臨床研究を効果的・効率的に推進するためにも必要なコンセプトである.さらに臨床研究の「質」を維持・向上させる具体的な考え方としても近年,重視されている.

「プロジェクトマネジメント」が臨床研究で重視されることになった契機は,2015年10月,「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針(倫理指針)」に おいて,軽微でない侵襲かつ介入を伴う臨床研究においては「モニタリング」が義務付けられ,必要に応じて監査を実施することが明記されたことである.医師主導治験においては,人的,時間的,資金的な資源の制約が多いため,その成功のためには,その少ない資源を何とか有効に活用した運営が必要である.ここに「プロジェクトマネジメント」のコンセプトやツールを理解して実践することが有用なのだ.

今回のコースでは,医師主導臨床研究の仮想プロジェクトを題材に,「プロジェクトとは?」「プロジェクトマネジメントとは?」から始まり,プロジェクトを構成する各活動の計画立案,日程表の作成(タイムマネジメント;写真1),および進捗管理(リスクマネジメント;写真2)等を講義と実習で学んだ.「プロジェクトマネジメント」という学問について何も知らなかったので非常に勉強になったし,図や表といったツールを用いてプロジェクトを計画・実践していくことの有用性がよく理解できた.

参加したのは16名で,研究責任医師,スタディーマネジャー,研究事務局などの業務に携わる方々で,この領域に取り組んでおられる医療関係者と知り合いになれたことも嬉しかった.とくに医師主導臨床研究のプロジェクトマネジメントの習得を目指している若手医師・大学院生に知り合えたことは嬉しい驚きであった(神経内科医もいらっしゃった).すでに世界に通用する質の高い臨床研究・創薬研究におけるプロジェクトマネージャーの重要性を理解し,その習得を目指す先見の明に感服した.ただ自分の取り組みが学位になるのか,正当に評価されるのかという悩みも同時に抱えておられた.基礎研究が比較的少ない共著者数で,自身も第一著者になりやすいのに対し,インパクトの大きな臨床研究ほど共著者数は増え,縁の下の力持ち的なプロジェクトマネージャーが第一著者になることは難しいのかもしれない.知的財産,産学連携,臨床研究マネジメントといった創薬のために必要な知識や経験を積むことよりも,基礎研究論文のインパクトファクターばかり重視されるという従来の風潮は改める必要があるのではないだろうか.基礎研究の知見を実際の臨床に還元するのに不可欠なステップを理解し,そしてそれに取り組む若い医師・研究者が増えることが,日本から新しい医療を発信するために必要であると思う.

プロジェクトマネジメント
DIA Japan
入門書 図解入門よくわかる最新PMBOK第5版の基本 (How‐nual Visual Guide Book)



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注目の「レム睡眠行動障害」を理解しよう!@日本睡眠学会

2016年07月08日 | 睡眠に伴う疾患
レム睡眠行動障害(RBD)は,レム睡眠中に夢の内容に合わせて体が動き出してしまう睡眠障害です.日本睡眠学会のシンポジウム「パーキンソン病関連疾患における睡眠障害(座長:平田幸一教授,井上雄一教授)」にて,このRBDに関する講演をいたしました.RBD患者さんは,のちに症状が大きく変わり,パーキンソン病やレビー小体型認知症,多系統萎縮症などの神経変性疾患(αシヌクレイノパチー)を発症する可能性があります(phenoconversionといいます).今回,RBD患者さんの診療の際に思った,以下の5つの臨床的疑問について勉強しまとめました.

1)RBD症例のphenoconversionの頻度や時期はどこまで分かっているのか?
2)RBD症例に対する病状説明や治療はどうすればよいのか?
3)αシヌクレイノパチー症例において,RBDを合併する頻度や,RBDを合併した症例の特徴は分かっているのか?
4)αシヌクレイノパチーに合併するRBDをどのように治療すればよいのか?
5)RBDをαシヌクレイノパチーの病態抑止療法/先制医療にいかに活かすか?

分かったことは,RBDはその症状への対処のみならず,将来の神経変性疾患の発症リスクの告知という極めて難しい臨床倫理的問題を伴うこと,ならびにαシヌクレイノパチーに対する病態抑止療法実現の鍵を握ることから,正確な理解と適切な対応が必要であるということです.ぜひスライドを御覧ください.

スライド
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ワトソン,猫の小脳からコネクトームまで@脳研究所夏期セミナー

2016年06月29日 | 医学と医療
人工知能やコネクトーム研究は,これからの医学・脳科学を変えていくと思います.7月29日(金)9:30から「ビッグデータの医療への応用と脳神経シミュレーション」と題したシンポジウムを企画させていただき,現在,この領域で屈指と考えられる講師の先生方をお招きいたします.ぜひ新潟にお越しください!

演題1.薬剤応答ネットワークの探索
東京大学医科学研究所附属 ヒトゲノム解析センター 宮野 悟 教授
システム生物学,バイオインフォマティクスをご専門とする日本を代表する遺伝学者,情報科学者.ご講演を拝聴したことがありますが,誠実ながらとてもウイットに富む内容で最高に面白いです.スパコン京やIBMワトソンを使ったがん研究に,医療はここまで進んだのかと驚くと思います.

演題2.スパコンの上に小脳を作る
電気通信大学 山﨑 匡 先生
最近,Pezy社の齊藤元章氏が開発したスパコン「Shoubu菖蒲」が,Green500で3期連続の世界第1位を獲得したが,山崎先生はこのShoubu上に,ネコの小脳を実現しました.マスメディアでも大きく取り上げられました.詳しく解説した以下のリンクが面白いです.
1)小脳の仕組みを理解する
2)世界最大かつ最高速を実現した小脳モデル
3)人間の小脳のリアルタイムシミュレーションに挑戦

演題3.脳タンパク質老化とマクロ神経回路破綻

名古屋大学脳とこころの研究センター 渡辺 宏久 特任教授
コネクトームとは,神経系内のニューロンや領野などの間の接続状態を表した神経回路の地図です.コネクトーム研究は,大きく分けてミクロ,メゾ,マクロと,小さい領域から大きな領域に分かれます.このなかで最先端画像技術を用いて神経変性疾患のメカニズムを明らかにしようとする渡辺先生をお招きしました.臨床に精通された先生で,緻密なご講演にはとても定評があります.

第46回(2016)新潟神経学夏期セミナー




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MDS2016 Video Challenge @ Berlin

2016年06月25日 | パーキンソン病
「パーキンソン病・運動障害疾患コングレス」の一番の目玉企画は,世界各国の学会員が,経験した症例のビデオを持ち寄り,その不随意運動の特徴や診断を議論するVideo Challengeである.今年もワインが振る舞われたあとの夜8時から開始され,終了は10時を過ぎていた.27カ国からの応募があり,例年より多い16例の提示があった.ロシアやサウジアラビアも初参戦した.時差ボケとワインのせいでウトウトしてしまったが,だいたいメモを取れた.一部,聞き漏らしたところもあるがご容赦願いたい(間違いに気が付かれたらご連絡ください).

Case 1(アイルランド)
37歳女性.8ヶ月の経過で出現した頸部のジストニア様運動障害,パーキンソニズム様ないし失行様の左上肢の運動障害.しかしDAT-scan正常.治療としてIVIGが有効であった.
➔ 血清,髄液抗GAD抗体陽性.Stiff-person症候群(非腫瘍性,頸部の障害が強かった点が特徴的)

Case 2(カナダ)
60歳男性.亜急性の記憶障害,興奮にて発症.20年来の部分てんかんがあるが,最近,発作頻度が増加していた.また上方サッケードにて,左右にジクザグに動きながら上方に動く垂直性注視麻痺あり(核上性).意識消失を伴わない全身の脱力と,日中の強い眠気,低血糖を認める.Niemann-Pick type Cやミトコンドリア異常症は否定された.
➔ 抗Ma-2抗体による傍腫瘍症候群+症候性ナルコレプシー.背景疾患は悪性リンパ腫.低血糖は悪性リンパ腫に伴う症状とのこと.

Case 3(カナダ)
65歳男性.10年の経過で緩徐に進行する歩行障害.7年前バランス障害・易転倒性にて発症,1年前には車いすになった.50歳代から両側難聴.小脳性運動失調,ミオクローヌス,核上性眼球運動障害.姉が13歳で原因不明の死亡.
➔ 世界で2番めに高齢発症のNieman Pick type C.核上性垂直性眼球運動障害を認める場合,年齢によらず鑑別すべき.

Case 4(インド)
19歳男性.1歳半から発作性の全身のコレア様不随意運動.1日に10回から100回見られる.持続時間は30秒から5分.両側基底核石灰化.
➔ カルシウムごく軽度低下,PTH低下が判明.副甲状腺機能低下症に伴う不随意運動.一般に発作性に出現し,血清カルシウム濃度の低下が原因と考えられているが,持続性に出現し,カルシウム濃度も正常である症例もある.

Case 5(日本,徳島大学)
14歳女性.情緒不安定,自傷行為.双極性障害の診断で抗精神薬による治療.薬剤の過量内服により意識障害.小脳性運動失調.不随意運動.頭部MRIで小脳の造影所見と血流増加.抗NMDA-R抗体陰性.
➔  Syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity(SILENT).リチウム中毒後の後遺症として1987年に,リチウム中止後も症状は少なくとも2か月以上持続する症例として報告される.本例は7回の血液透析を行ったが,症状は軽減したものの持続した.抗NMDA抗体関連脳炎に似る.

Case 6(USA)
8歳男性.重度の発育障害,不随意運動,CK著明上昇(32000),抗NMDA-R抗体陰性.テトラベナジン効果あり.小脳,脳幹の著明な萎縮.
➔ Pontocerebellar hypoplasia type 2 (PCH type 2)
最も頻度の高い橋小脳低形成.新生児発症,随意運動の高度の障害,クローヌス,コレア,痙性を呈する.さらに脳萎縮が高度.思春期までの生存は困難.

Case 7(USA)
61歳男性.小児期から緩徐進行性の振戦による書字障害.歩行時の左手の異常運動.姿勢保持時+動作時振戦.頸部ジストニア,薬剤抵抗性,唯一アルコールのみ改善.高い身長,家族歴なし.FMR1遺伝子リピート異常なし.
➔ 47 XYY症候群(Jcob症候群)47 XXYのKlinefelter症候群ではない
男性1000人に1人.振戦の頻度が高いと言われているが情報に乏しい.Jcob症候群,Klinefelter症候群ともに認知・行動障害の合併が多いと言われている.振戦はJcob症候群で多い.家族歴のない高身長の振戦で鑑別に挙げる.

Case 8(USA)
28歳女性.小学生発症の運動障害,ときどき転倒.以後,緩徐進行し,不随意運動は頸部から四肢に及ぶ.構音障害,嚥下障害も合併.深部覚障害.認知機能正常.内服薬無効,頸部へのボトックス有効.両親は血族婚.
➔ 遺伝性ビタミンE欠乏症(αTTP遺伝子変異;744delA).常染色体劣性の小脳性運動失調で,深部覚障害を認めるときに鑑別に挙げる.日本でもまれに経験するので鑑別に入れる.個人的にも経験している(Ann Neurol. 1998 Feb;43(2):273.).

Case 9(ロシア)
43歳女性.3年の経過で進行するめまい,不明瞭言語,歩行のふらつき,尿失禁,記憶障害.体幹>四肢の運動失調.多発性硬化症と診断された.家族歴あり,常染色体優性形式.SCA1, 2, 3, 17遺伝子検査陰性.
➔  Gerstmann- Sträussler-Scheinker病(GSS).プリオン遺伝子(c.305C>T).通常,35-50歳で発症し,診断後2-10年の生存.家族性SCDと誤診されやすいので注意が必要.

Case 10(USA)
5歳男児.発達障害,生後10ヶ月からコレア様異常運動出現.発語なし,下肢のトーヌス低下.てんかんはなし.家族歴なし.頭部画像正常,TITF1遺伝子(良性遺伝性舞踏病)異常なし.テトラベナジン,アーテンで症状ほぼ消失.
➔ de novo GNAO1(Guanine nucleotide-binding protein, α-activating activity popypeptide O)遺伝子変異.全ゲノムシークエンスで同定(C. 626 G>A変異).
Gao蛋白(G protein-coupled receptor)をコードする遺伝子.しばしば,てんかんとてんかん性脳症を呈する.しかしてんかんを認めず,重症のコレアを呈する症例も最近報告されている(淡蒼球のDBSが有効).大脳皮質の障害でてんかんが生じ,基底核の障害でコレアやジストニアが生じる.同様の症候を呈する疾患としてFOXG1遺伝子変異もある.

Case 11(USA)
X歳(聞き忘れ)女性.生後間もなくからのてんかん,重度の発達遅延あり.ミオクローヌス,ジストニア,パーキンソニズム.両側淡蒼球に円形のT2高信号病変.
➔ モリブデン補因子(MoCo)欠損症.微量元素モリブデンを中に有する補因子は,亜硫酸酸化酵素などの複数の酵素が作用するのに不可欠.毒性の高い亜硫酸を硫酸に酸化して解毒する.MoCo欠損症では,亜硫酸による脳症が起こり,生後間もなくからのてんかん,重度の発達遅延を来す.尿中亜硫酸テストにて診断可能.

Case 12(USA)
72歳男性.ジャマイカ人,緩徐進行性の歩行障害,左手指に放散する痛み.複数箇所の頚椎症があり,手術をして歩行は改善したが痛みはわずか改善のみ.座ったり立ったりした時に痛む.種々の薬剤無効.また頭部,頸部,肩,上肢の不随意運動(左優位).肩甲骨が左右にうねうねと動く(表面筋電図ではミオキミア:兵隊の亢進パターン).坐位か立位でのみ出現する.仰臥位になると消失する.両側下肢痙性,病的反射陽性.ボトックス無効.
➔ 機械的障害による両側C5神経根と脊髄症に伴うposition-specific “painful back moving scapulae”(なんだか,症候そのままという感じだが,肩甲骨の不随意運動が特徴的で採択されたのかも)

Case 13(USA)
32歳女性.8歳からてんかん.左頭頂側頭葉にdysembronic neuroepithelial tumorを認め手術した.てんかんは持続し,迷走神経刺激装置を挿入.発作は減少した.1年前から始まった頸部と腕の異常運動のためてんかん科より紹介.左を向く頚部のジストニア.
➔ 迷走神経刺激装置の電極からの電流リークが,頸部の神経根を刺激したことにより引き起こされた不随意運動.刺激装置の刺激をオフにすると不随意運動は消失する.

Case 14(サウジアラビア)
62歳女性.脳梗塞による失語,右片麻痺の既往.数年前から有痛性で,10-40秒持続する腹部の異常運動.脳波で発作波あり.てんかんも発症し,AED 4薬剤でようやくコントロール.
➔ てんかん重積発作に伴うベリーダンス運動.

Case 15(ポーランド)
78歳男性.既往歴として腎不全など.嚥下障害にて発症,2日後から眼瞼痙攣,眼瞼下垂,眼球運動制限,構音障害,右上肢脱力,8日目尺骨神経損傷を疑われ,整形外科コンサルトするがX線で異常なし.笑顔が作りにくい.
➔ 破傷風.眼瞼痙攣,眼瞼下垂,眼球運動制限といった非典型的症状を呈しうる.片麻痺は極めてまれだが,大脳病変・萎縮を認めた1例報告あり.30%の症例が感染部位が分からないと.

Case 16(フランス)
57歳男性.20年来のうつ,痛風.一過性の復視にて発症.画像・髄液異常なし.4ヶ月後,異常運動(ミオクローヌス),無動,歩行障害,認知障害(MMSE 7/30).精神科入院.変動性の意識障害にて神経内科入院.PETにて前頭・頭頂代謝低下.
➔ 中枢神経Whipple病.Tropheryma Whipplei感染症.白人の中年男性が感染し発症する.典型例は体重減少,関節痛,下痢,心内膜炎など.神経症状単独例もありうる.PCRおよび小腸生検PAS染色で診断.


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臨床神経学の創始者,Romberg先生のお墓参り

2016年06月21日 | 医学と医療
東名古屋病院の饗場郁子先生とともに.饗場先生から教えていただいた高橋昭名古屋大学名誉教授のご論文である「ベルリンの医学史跡瞥見(現代医学1994;42;371-380)」を地図の代わりにして,Moritz Heinrich Romberg(1795 –1873)先生のお墓参りをいたしました.

神経疾患の臨床が学問体系をなす上で,ドイツ系,フランス系,英国系の3つの流れが19世紀初頭から始まりましたが,Romberg先生からErb,Friedreich,Wernickeと伝えられたのがドイツ系であり,臨床神経学の創始者は以下の記載のようにRomberg先生と言われています.

He is credited with having been "the first clinical neurologist"
Spillane, John D (1981). The doctrine of the nerves. Oxford: University Press. p. 289.

Romberg先生はベルリン大学で学び,1837年から大学附属のシャリテ病院にて,神経病学を医学生に講義し,1842年には同病院の外来診療所長になっています.そして1840年,「神経病学書(Lehrbuch der Nervenkrankheiten des Menschen)」を上梓しました.これはそれまでの神経学の知見に自身の経験を追加したもので,神経学の世界最初の成書とされています.Romberg先生は,第3版まで改訂を行いましたが,4版目の改訂の途中の1873年6月16日にBerlinで死亡されておられます.

この教科書で最も有名な記載が "tabes dorsalis(脊髄癆)"に関するものです.tabes dorsalisの原意は「背中の消耗症」であり,つまり性交による消耗状態,腰が立たなくなった状況を指すそうです.Romberg先生はこの疾患について臨床病理学的検討を行い,脊髄癆の疾患概念を確立させました.まず病理所見に関しては,以下のように記載しています.

「・・・神経根にも萎縮が見られ,興味深い事に感覚性の後根に限って見られる事があり,このような例では脊髄後索も萎縮している」

さらに,原因が梅毒によることはまだ不明であったものの,「さまざまな誤った方法で性欲を満足させたりすると,本性の発症をうながすことが稀でなく・・・近年の大きな戦征が終わるとその後の10年間に脊髄癆の発生頻度が高かった」とも記載されています.

そして脊髄癆における神経徴候として,「患者に眼を閉じさせ,直立位を命じると,ただちに動揺したりよろめいたりする.・・・この疾患特異的な徴候は,私の観察によれば他の麻痺疾患には見られず,すでに10年前に注目したものである」 と書かれています.つまり深部感覚の消失が,特定の疾患の重要な徴候として発見されたわけです.これが現在,Romberg徴候と呼ばれている神経徴候です.原文を引用しておきます.

"The gait begins to be insecure... he puts down his feet with greater force...The individual keeps his eyes on his feet to prevent his movements from becoming still more unsteady. If he is ordered to close his eyes while in the erect posture, he at once commences to totter and swing from side to side; the insecurity of his gait also exhibits itself more in the dark."

写真には墓地の入口の門と,Romberg御夫妻の墓碑を示します.墓地(Friedrichswerderscher Friedhof)への行き方は,高橋昭先生のご論文にもありますが,まず地下鉄U7線でSüdstern駅で下車,ここから西に向かうBergman-strasseに入ると左手に墓地の塀があります.いくつか門があり,どこから入るか迷いますが,写真の門を見つけて入っていただき,少し進んで右手を見ると,塀にそって東を向くRomberg夫妻の墓碑を見つけることができます.高橋先生のご論文に記載されている堀を探しましたが,すでに埋め立てられたのかなくなっていました.お墓もたくさんあって見つからないかなと諦めかけましたが,饗場先生が執念(!)で見つけられました.臨床神経学の父の前で「日本で臨床神経学を勉強している者です」と手を合わせて,とても敬虔な気持ちになりました.とても印象に残る思い出になりました.

高橋昭他.ベルリンの医学史跡瞥見.現代医学1994;42;371-380
高橋昭他.Moritz Heinrich Rombergの生涯.神経内科1994;41:101-119
神経学の歴史(深部感覚の発見。ロンベルク)
http://homepage3.nifty.com/sinkei/history1.htm


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パーキンソン病の定義の改訂 -前駆状態(prodromal PD)の診断基準-

2016年06月20日 | パーキンソン病
第20回国際パーキンソン病・運動障害学会(MDS)@ベルリンに参加している.初日は治療に関する全体講義が行われたが,今後,十分に理解すべきと思われたトピックは,MDSが2015年に発表したパーキンソン病前駆状態(prodromal PD)の診断基準である.”Early Parkinson’s disease; modifying the definition of PD and early-stage treatment”というタイトルの講演で,Tübingen大学のDaniela Berg先生が解説をされた.

この診断基準の意味するものは重い.つまりパーキンソン病(PD)の定義自体を改訂するものであるためだ.過去20年のPD研究の進歩,つまりαシヌクレインの発見,遺伝子解析の進歩,非運動症状の認識,prodromal stage(前駆状態)の発見が,新しい診断基準の基盤となっている.これらを元に,MDSはPDの定義の改訂に取り組み,MDS research criteria for prodromal Parkinson’s diseaseとして発表した.この診断基準により変わったことは大きく3点にまとめられる.

1)PDを(PARK2のような一部の例外はあるものの),αシヌクレインが脳内に蓄積するシヌクレイノパチーと定義した.
2)認知症は,たとえ初発症状であったとしても,診断を否定する項目から除外した.他の非運動症状が,運動症状の前から出現するのと同様に,認知症も運動前症状となりうると考えた.つまり,レビー小体型認知症の症例も,この診断基準を満たせば,PDを合併していると考える.
3)病期により,PDを以下の3つに分類した.
① clinical PD(運動症状あり)
② prodromal PD(運動症状・非運動症状を認めるが,PDの臨床診断基準を満たさない)
③ preclinical PD(神経変性はあるが,無症状であるもの)

その他,以下の点も挙げられる.
1)PDを無動・寡動・振戦による組み合わせと考え,早期からの姿勢保持障害は,他の病態(PSP)でも生じうるため,診断には不要と考えた.
2)診断基準における項目を,診断を示唆する項目と,除外する項目に分け,それぞれについて重み付けを行った.除外項目については,probable PDを否定する「絶対的除外項目」と,複数存在したり,診断を支持する項目がない場合にprobable PDを否定する「レッドフラッグ」に分けた.
3)統計学的な手法(単純ベイズ分類器)を用いて,患者がprodromal PDである尤度比(★)を推測する独特な方法を用いている.この方法は他の疾患ではすでに導入されているものの,神経疾患領域では初めての試みである.
4)診断には以下の3つのステップを行う.

ステップ1
prodromal PDである可能性を年齢から推定(5歳間隔で表に定められている)
ステップ2
可能か限り多くの診断に関する情報を入手する.この中には環境要因(性,喫煙,カフェイン摂取など),遺伝因子(家族歴,遺伝子検査),運動前症状(便秘,嗅覚低下,運動徴候など),バイオマーカー検査(ドパミン系の画像検査など)が含まれる.項目ごとに前向き研究から,尤度比が決められていて,陽性尤度比(LR+)は1より大きく,陰性尤度比(LR-)は1より小さくなる.不明の場合は1とする.
ステップ3
集めたすべての情報を掛け算し,算出した総尤度比を,prodromal PDとなる閾値として年齢ごとに定めた値の80%以上となるかどうかを確認し,prodromal PDの診断をする.

論文には実際の計算例が複数記載されているので,試していただきたい.表は各リスクやマーカーの尤度比を示すが,これらは上述のごとく,前方視的研究に基づくEBMに則っているもののみ含んでいる.またそれぞれ診断における重みが異なることがわかる.例えば特異度は,うつや便秘では75–80%と低く,PSGにて診断されたRBDは99.7%と高いが,単純ベイズ分類器はこれらの異なる診断における価値の重み付けを可能としている(RBDの陽性尤度比は130と極めて高い).PD研究は発展中であることから,診断基準は今後,アップデートされることが予定されている.臨床現場において,この診断基準を用いることはあまりないように思われるが,PDに対する病態抑止療法や先制医療は,このような診断基準を満たした症例に対して行われることを認識する必要がある.

最後にDaniela Berg先生が仰った言葉が印象的だったので記載しておく.”Early PD is already advanced PD.” この診断基準を持って,PDも可能なかぎり早期に発見し,治療介入を行う時代に突入したといえよう.

Berg D, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1600-11.
Postuma RB et al. The new definition and diagnostic criteria of Parkinson's disease.Lancet Neurol. 2016 May;15(6):546-8.

★ 尤度比についてのメモ
陽性尤度比(LR+) = 真陽性率 / 偽陽性率
真陽性率 = sensitivity(感度)
偽陽性率 = (1 – specificity 特異度)
なのでLR+=(感度) / 1-(特異度)
陰性尤度比(LR-)=(1-感度) / (特異度)



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多系統萎縮症における各治療介入の順番・頻度と,治療選択時の意思表示能力

2016年06月15日 | 脳血管障害
多系統萎縮症(MSA)に対する根本的治療法は開発されていないが,対症療法は経験を積んで発展し,摂食嚥下障害に対する胃瘻造設,睡眠呼吸障害に対する非侵襲的陽圧換気療法(NPPV),上気道閉塞・喀痰の管理等に対する気管切開術等が行われている.しかし,これらの治療介入がどのような順番で,どの程度の頻度で行われるのかについては十分なデータがない.さらにMSAでは認知症を合併しうるが,各治療を選択する際の意思表示能力についてもこれまで検討されていなかった.この情報は,治療計画を考えるうえで極めて大切なものとなる.

このため,吉野内科・神経内科と新潟大学脳研究所神経内科は協力して,MSAに対する治療介入の頻度,順序,および意思表示能力を明らかにすることを目的とした後方視的研究を行った.MSAと同様に各治療介入を必要とする筋萎縮性側索硬化症(ALS)についても併せて検討し,両者の相違についても検討を行った.対象は吉野内科・神経内科を受診したMSAおよびALSの連続症例,それぞれ28名および62名であった.

結果であるが,各治療介入の頻度は,MSAではALSと比べ,NPPVの導入頻度が明らかに低く(25%対71%),胃瘻造設はやや低頻度で(43%対63%),気管切開術については同程度であった(25%対29%).治療介入の順序,時期については,MSAとALSでは大きく異なっていた.MSAではALSと比べ,治療介入の時期がいずれも有意に遅く,NPPV導入,気管切開術,胃瘻造設の順に行われていた.一方,ALSでは胃瘻造設,NPPV導入がほぼ同時期に行われ,少し遅れて気管切開術が行われていた.MSAでは睡眠呼吸障害がまず出現し,しばらくして嚥下障害や呼吸不全が出現するのに対し,ALSでは嚥下障害と呼吸不全が早期からあまり間隔を開けずに出現することが原因と考えられた.

最後に各治療介入時の意思表示能力(図)については,ALSと比較し,MSAではいずれの治療介入に関しても,不自由なく可能である患者の頻度が低く,とくに気管切開術において顕著であった(このことは気管切開術という極めて重要な決定を,本人以外の者の考えで行わねばならない可能性があることを示すものである!).MSAにおける意思表示能力低下の原因としては,運動機能障害と認知機能低下の2つの要因の関与が考えられた.

本研究は症例数が限られていること,ならびに単一施設による検討で,治療介入に主治医の考え方が反映されるという限界がある.しかし,MSAにおける治療介入の頻度や時期,順序を初めて示したこと,ならびに各治療介入を決定する際に,意思表示能力が低下していることを示した点で,患者さんを担当する上で重要な意義を持つものと考えられる.具体的には認知機能が保たれる,より早い時期での病状説明と治療方針の自己決定を検討することが必要である.

浅川孝司ら.多系統萎縮症における治療介入に関する検討 ―筋萎縮性側索硬化症との比較―.神経内科84; 600-605, 2016 




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座敷わらし52例の検討 -座敷わらしは幻覚か?-

2016年06月09日 | パーキンソン病
非常に興味をそそられる論文を読んだ.「Lewy小体病における幻覚とザシキワラシとの類似点―民俗学史料への病跡学的分析の試み―」獨協医大の駒ヶ嶺朋子先生らによる意欲的な論文である.

まず論文の書き出しにワクワクさせられる.
「神経内科で出会う訴えの中には,妖怪や幽霊,怪物などの民間伝承のようなエピソードが時にある.民間伝承は世界各地に種々の形で存在し,その多くが空想の産物と捉えられている.しかし,普遍性の背景には何らかの根拠が存在する可能性があると仮定もできる」

そして論文では,妖怪として有名な「座敷わらし」とは,パーキンソン病やレビー小体型認知症といったレビー小体病の幻覚なのではないかという仮説を検証している.この仮説は以前から耳にしたことがあったものの,多数例で(!)検証されたことはなかった.著者らは,「座敷わらし」様の幻覚を呈したパーキンソン病の1例を紹介したあと,明治から大正期に蒐集された「座敷わらし」の病跡学的分析を行っている.

さてその「座敷わらし」であるが,柳田國男の「遠野物語」(1910)の,第17段と第18段に「ザシキワラシ」として出てくる.「遠野物語」は民俗学者である佐々木喜善の語りを,柳田国男が書き起こしたものであるが,佐々木自身も多数の「ザシキワラシ」の逸話を「奥州のザシキワラシの話」(1920)としてまとめている.これら合計52例の「ザシキワラシ」が,レビー小体病の幻覚や,両眼の視力を失った高齢者が経験する幻覚として有名なCharles Bonnet(シャルル・ボネ)症候群と一致する特徴がないか詳細に検討したのが本論文である.

その結果,「ザシキワラシ」は「ワラシ=子供」とは限らないこと,何かしら動く人物や動物,正体不明の音や触覚を伴う存在を含めて「ザシキワラシ」と称していること,視覚のみ,音のみ,触覚のみと単独の場合が多いこと,そして見た者に強い恐怖心を与えず,多くの場合,コミュニケーションができないことを明らかにした.著者らは結論として,これらの特徴はレビー小体病やCharles Bonnet症候群の幻覚と類似しており,「ザシキワラシの成立に,これらの疾患の幻覚のメカニズムと共通あるいは類似する脳内機構が関与した可能性がある」と結論づけている(ただし本人に関する情報が限られることから,「ザシキワラシ」を見た人がレビー小体病であったとまでは言っていない).ちなみにパーキンソン病における幻覚に関して,恐怖を伴わないこと,周囲が薄暗い環境で現れること,本人は幻覚であることを自覚していることが報告されている.Charles Bonnet症候群でも,恐怖を伴わず,かつ幻覚であることを自覚していることが知られている.

さて「座敷わらし」について,個人的にもう少し追加の記載をしたい.「遠野物語」を久しぶりに読んでみると,第17段に「旧家にはザシキワラシといふ神の住みたまふ家少なからず.この神は多くは12〜13ばかりの童児なり.をりをり人に姿を見することあり」と書かれており,そもそも「妖怪」ではなく「神」であったことが分かる.「ザシキワラシ」は中央に居る「神道の神」ではなく,地方にいる「家の神」なのだ.さらに「この神の宿りたまふ家は富貴自在なりといふことなり」とも記載されていることから,家の繁栄と没落を支配する「神」として信仰され,民間伝承されてきたのだろう.ところが水木しげるのマンガによって多くの人に知られる存在になったが,同時に「妖怪の仲間入り」をしてしまった.さぞ「座敷わらし」も無念だろうと思う.

自分は超能力,幽霊,霊視,UFO,UMAなど,いわゆる「オカルト」が昔から好きで,関心のある職業トップ3も,エスパー,陰陽師,イタコである(笑).このたぐいの本を見つけるとつい買ってしまう(入門書・名著としておすすめは,オカルト 現れるモノ、隠れるモノ、見たいモノ;角川書店).なぜオカルトが好きかといえば,そこには2つの魅力があるためだ.それは文化・社会学的な側面と,科学的な側面である.文化・社会学的な側面とは,なぜそのようなものが生まれてきたのかという文化的,社会学的,歴史的,民族学的背景であり,科学的な側面とは,その現象が人が理解できる科学現象なのか,それとも人智を超えるまだ理解できない現象なのか,はたまた単なるインチキかということである.これらの意味で「オカルト」はとっても知的である.「座敷わらし」も例外ではなく,信仰と民間伝承,大衆化とまさかの神から妖怪への変容といった文化的側面と,科学的な視点からの脳内現象としての可能性という側面があり,非常に興味深い存在なのである.

駒ヶ嶺朋子ら.Lewy小体病における幻覚とザシキワラシとの類似点―民俗学史料への病跡学的分析の試み―.神経内科84:513-519, 2016


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人工知能による新しい医療 -IBMワトソン・サミット2016@東京-

2016年05月28日 | 医学と医療
人工知能(AI)やその医療応用に関心があり,5月25~26日に開催された「IBMワトソン・サミット2016」に参加した.近未来,医療は大きく変わることを実感させられる会であった.もっとも進歩が見込まれる領域は,ガンに対するゲノム医療だろう.東京大学医科学研究所の宮野悟教授のご講演は示唆に富むものであった.まず宮野教授は,ガン研究は急速な進歩のため,医療従事者が追いつくことができず,臨床的に困難な状況に陥っていることを以下のように指摘された.

1)関連論文の指数関数的増大・・・ガン領域だけで2014年に20万の論文が報告され,フォロー困難な状況になっている(膨大な電子化知識の氾濫).
2)シークエンスデータの爆発的増加・・・シリコン・シークエンサーが登場すれば,全ゲノムは100ドル,1時間で読めてしまう時代に突入する.パーソナルゲノム医療(★)が現実化する.
3)ガン・ゲノム研究の進歩・・従来,蛋白をコードしている全ゲノムの1.5%程度しか調べてなかったことに加え,タンパクをコードしていないノンコーディングRNAにも役割があることが明らかになった.
4)ガン遺伝子の多様性の発見・・・一個人の同じガン組織のなかでも想像を越える多様性があること,遺伝子も生涯不変という常識は否定され,加齢とともに変異が蓄積し変化していることが明らかになった.

★パーソナルゲノム医療:個々人の遺伝子(パーソナルゲノム)の特徴を知り,かかりやすい病気を発症前から環境を含め予防し治療する医療

これらの結果生じる医療ビッグデータ,ゲノム・ビッグデータを人間の能力で扱うのはもはや不可能である.東京大学医科学研究所では,これらの臨床シークエンス研究に,IBMワトソンを使用している.その詳細は明らかにされなかったが,遺伝カウンセリングや生命倫理に対する体制も整備され,確実に新時代の医療に突入したという実感を持った.

ワトソンとは何か?それはコンピューターでありながら,人と同じように情報から学び,経験から学習するコグニティブ・テクノロジーと言える.そこには「Watson Corpus」と呼ぶコーパス(知識ベース)が構築されている.膨大な数の医療文献や化学物質データベース,ゲノム情報,特許情報などに加え,薬の副作用情報や医療機関が持つさまざまな臨床情報が統合されている.ガンに関しては,「Watson for Oncology」という取り組みがなされ,米国有数のガン専門病院であるMemorial Slone Kettering Cancer Centerにてワトソンの「教育」が行われた.まず8000時間,その後,年2000時間のペースで「教育」がなされたという.

Watsonが学習した膨大なデータの使いみちは以下のようになる.まずパーソナルゲノム情報を調べると,遺伝子変異が続々出てくる.これをどう解釈し,どう治療方針に活かすか,つまり「副作用のないベストフィットな治療をいかに決定するか」が現在の医療,人間の力では難しい.これをワトソン(Watson Genomic analytics)にやらせるわけだ.パーソナルゲノムデータから,ガンの原因となっている遺伝子の候補を寄与度の高い順にリストアップし,治療標的となる遺伝子変異と分子標的薬の候補が示される.そして「エビデンスボタン」を押すと,その治療方針の根拠が示される.かつてインターネットでMEDLINEにキーワードを入力し,論文リストが表示された時の衝撃以上のインパクトを感じる.

日本での導入は,ガンや治療効果の人種による差や,治療ガイドラインの違いなどによりすぐに行えるものではないようだ.またガン以外の領域については未着手のようである.しかしガン領域のようなパーソナルゲノム医療・個別化医療は早晩,他の領域にも波及し,人工知能の導入が必要になるだろう.そうでなければ高額な分子標的薬により医療制度は破綻してしまうものと思われる.ガンの領域における医療の変化を注視する必要がある.

IBM Watson Health


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