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肺に転移した乳癌は代謝を変化させる

2016-10-14 06:06:15 | 
Scientists uncover how spreading cancer adapts to its environment

October 11, 2016

https://www.sciencedaily.com/releases/2016/10/161011125642.htm

転移する腫瘍細胞は、自らの代謝を特定の臓器に適応させることが可能である
この結論はベルギーのルーヴェン・カトリック大学/Katholieke Universiteit Leuven 内にあるフランダース・バイオテクノロジー研究機関/Flanders Institute for Biotechnology(VIB-KU Leuven)がCell Reports誌で発表した論文の骨子gistである
VIB-KU Leuvenの研究者たちは乳癌の腫瘍から転移した肺癌を分析し、それら二つの腫瘍が異なる方法で栄養素をバイオマス材料biomass building blocksへと変換することを発見した
この発見により、癌細胞の代謝を標的として腫瘍の成長を止めるための新たな治療法の開発が可能になるかもしれない

Sarah-Maria Fendt教授の研究グループがこのプロジェクトを始めた時、肺に転移した乳癌を調べることに決めたのは偶然ではない
スクリーニングの増加と治療の改善により乳癌そのもので亡くなる人の数はだんだん減少しているにもかかわらず、乳癌から他の臓器への転移は乳癌による死亡の90パーセントという途方もないwhopping割合を占めている
加えて、乳癌が転移した患者の中で生き残るのはわずか22パーセントに過ぎない


環境は遺伝よりも優先される
Environment overrides genetics

現在のモデルによれば、癌細胞が環境から取り込んだ栄養素を 成長するためのバイオマス材料へとどのように変換するのかを規定するのは『遺伝子の異常/genetic aberrations』である
その帰結として転移した乳癌の治療は元となった腫瘍の遺伝的な背景を基にして行われるが、それらの治療はしばしば失敗する
Sarah-Maria Fendt教授たちはこの問題の鍵となる要素を明らかにしたのかもしれない

Fendt教授は次のように説明する
「細胞がバイオマス材料biomass building blocksを作り出すために利用する主な代謝経路には、二つの経路が存在する
乳癌の原発性腫瘍primary tumorsから肺へと転移した二次性腫瘍secondary tumorsの『in vivoの癌細胞』は、元の腫瘍と比較して二つの内の別の経路を使う傾向があることを我々は発見した
これは肺の微小環境内のわずかな変化への応答であり、癌に特異的な遺伝子の影響よりも優先されるoverride」


テーラーメイドな新薬
Tailored new medicines

癌の治療のいくつかは直接に腫瘍細胞の代謝を標的とするが、今回の研究は転移した癌は元の腫瘍とは異なる薬剤で治療すべきであることを暗示するimply

Sarah-Maria Fendt教授は次のように説明する
「将来我々の発見は、進行した乳癌の患者に利用されるようになるかもしれない
しかしまず我々は基本的な路線を守り、腫瘍の微小環境によって他のどの代謝経路が影響を受けるのかを調査するつもりだ
また、我々は癌が転移を始めた時点での微小環境の役割を調査しようと思う
そうして我々は腫瘍の成長のあらゆる要素/変数parameterにもっと光を当てていく
それはより正確で効果的な癌に対する治療を開発するために必要な、決定的な情報である」


http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.09.042
Breast Cancer-Derived Lung Metastases Show Increased Pyruvate Carboxylase-Dependent Anaplerosis.
乳癌由来の肺転移は、ピルビン酸カルボキシラーゼに依存的な補充反応の増加を示す


※ピルビン酸カルボキシラーゼ/pyruvate carboxylase (PC): 糖新生の律速酵素で、ピルビン酸とオキサロ酢酸の相互変換反応を触媒する。アセチルCoAにより促進される


Highlights
・肺転移は原発乳癌よりもピルビン酸カルボキシラーゼ(PC)に依存的な補充反応anaplerosisが高い
・PCに依存的な補充反応は、in vivoの微小環境の機能functionである
・in vivoの肺微小環境では、グルタミンよりもピルビン酸の利用可能性availabilityが増大する
・区画に特異的なピルビン酸の配分は、13Cラベリングパターンにより推量することが可能である

※anaplerosis/ anaplerotic reaction: アナプレロティック反応。補充反応


Summary
細胞の増殖はトリカルボン酸回路/tricarboxylic acid (TCA) cycleからの補充refillingに依存し、TCA回路はバイオマス産生を支える(補充反応anaplerosis)

細胞の補充反応の経路には主に二つあり、『グルタミンからα-ケトグルタル酸への変換』と、ピルビン酸カルボキシラーゼ/pyruvate carboxylase (PC) を介する『ピルビン酸からオキサロ酢酸への変換』がある
癌はしばしば臓器特異的にそれぞれの経路への依存を示すが、異なる組織に転移した際に補充反応のやり方を臓器に適応させるのかどうかは知られていない

我々はin vivoで13Cトレーサーを使った分析を実施し、乳癌由来の肺転移においてPC依存的な補充反応を計測して原発腫瘍と比較した
調査の結果、肺転移は原発乳癌と比較してPC依存的な補充反応が高いことが明らかになった

我々はin vitroの分析と数学モデルを元に『区画compartmentに特異的な代謝産物の濃度』を定量化determinationし、ミトコンドリアのピルビン酸濃度が 酵素反応速度enzyme kineticsを介して PC依存的な補充反応を促進しうることを発見した

結論、肺転移として増殖する乳癌細胞は肺の微小環境に応じてPC依存的な補充反応を活性化させることを我々は示す



関連サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25511375
乳癌細胞は脳に転移するとグルコースに依存しない増殖を獲得する



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/f2c26e0f57a3ab816dc42885092e26cc
非小細胞肺癌はグルコースが欠乏するとPEPCKでグルタミンを使う




関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/24a6d50bbf1153b6a5ea9a1200a9c6c3
癌はなぜ肺に転移しやすいのか



参考サイト
http://koujiebe.blog95.fc2.com/blog-entry-3545.html
>実は、がん細胞はブドウ糖しかエネルギー源として使えないことがわかっているのです。

はぁ?

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