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アポE4を『良い』タンパク質に変える方法

2016-10-12 06:06:18 | 
Enzyme treatment of gene may reverse effects of Alzheimer's

October 5, 2016

https://www.sciencedaily.com/releases/2016/10/161005162446.htm

過去20年間、研究者たちはアルツハイマー病の脳内で生まれるsproutアミロイドベータ・ペプチドと『プラーク』を研究の主な標的として焦点を当ててきた
しかし、患者を衰弱debilitatingさせていくこの神経変性疾患の治療における進歩のペースは悲惨なほどに遅く、完全な治癒などは言うまでもなくありえないことだった

先月Journal of Alzheimer's Disease誌で発表されたテルアビブ大学(TAU)の研究で、アルツハイマー病研究の新たな標的遺伝子が示された
このAPOEという遺伝子はジキル博士とハイド氏のように二つの顔を持ち、健康なタイプのアポE3遺伝子(APOE3)と、疾患と関連するアポE4遺伝子(APOE4)がある
今回の研究で彼らは『悪い』APOE4を『良い』APOE3へと変換する全く新しいメカニズムとアプローチを開発したのだという
この研究はDaniel M. Michaelson教授を中心とするもので、彼はアイヘンバウム・アルツハイマー病研究所/Eichenbaum Laboratory of Alzheimer's Disease Researchの所長directorであり、テルアビブ大学生命科学部/TAU's Faculty of Life Sciencesの神経変性分子学科/Molecular NeurodegenerationではMyriam Lebach Chairの在職者incumbentでもある


新しいアプローチに焦点を合わせる
Focus on a new approach

Michaelson教授は言う
「APOE4は非常に重要な標的であり、ずっと研究されてきている
アルツハイマー病患者の60パーセント以上がAPOE4を発現するため、APOE4に対する治療は患者に大きなインパクトがあると予想されている」

「通常のAPOE遺伝子は脂質lipidsを移動させるための相互伝達の手段/インターフェースinterfaceを提供し、自然に生じる分子、例えば脂肪、コレステロール、脂溶性ビタミンや細胞の機能に必要な要素を細胞の内外に出し入れする
健康なAPOE3はそれを効率的に行うが、悪いAPOE4ではうまくいかない」


Michaelson教授たちは以前の研究で、APOE4とAPOE3は『脂質の積荷lipid cargo』との相互作用が異なることを発見している
例えばAPOE3はAPOE4よりもかなり多くの脂質と結合するassociatedのだという

彼らはAPOE4の『悪い』特徴を計測するための実験アプローチを考案deviseし、『良い』APOEか『悪い』APOEのどちらかを発現するように遺伝子を操作したマウスを作成した
APOE4を持つマウスは学習と記憶の障害を示し、脳のシナプスが損なわれており、アルツハイマー病の病理学的な特徴であるリン酸化したタウとアミロイドベータ分子が蓄積していた


悪い遺伝子を良い遺伝子に変える
Turning a bad gene to good

「このモデルを確立してAPOE4の病理学的な影響をマウスで再現できるようにした我々は、治療アプローチをテストしてAPOE4そのものに取り組むことができるようになった」
Michaelson教授は言う

「APOE4の脂質を運ぶ量が少ないことを知っていた我々は、『脂質化の不足/lipidation deficiency』を相殺counteractするための手段を探索し、APOE4に『脂質の積荷/lipid cargo』を積み込むloadための酵素であるABCA1という酵素の仕組みに焦点を当てた
研究の結果、APOE4の脂質化の欠陥/impaired lipidationは、ABCA1を活性化することによってうまく相殺reverseできることがわかった
さらに重要なことに、APOE4の脂質化の増加/increased lipidationは、何も処置していないAPOE4マウスで観察される行動の欠陥と脳の損傷を無効化reverseすることが判明した」

実験前は失見当識な振る舞いdisoriented behaviorを示し、文字通りの意味で『迷って』いたマウスは、一連の処置の結果、人工の池の真ん中に沈んだ水中の島submerged islandを探し当てることが可能になった
APOE4マウスはありふれた物体(コカコーラのボトルのような)でも忘れてしまうが、処置後のマウスは突然物体をはっきり認識するようになった


「一つの治療でアルツハイマー病の全ての面をカバーできるような、そんな魔法の弾丸は本当に存在するのか?
そんなものはありえない」
Michaelson教授は言う

「したがって、アルツハイマー病患者の集団populationの半分以上に悪影響を与えるAPOE4のような、アルツハイマー病の遺伝的なリスク要因を持つ特定の下位集団subpopulationsを確定し、それを標的とする治療を開発する必要がある」


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27567858
ABCA1 Agonist Reverses the ApoE4-Driven Cognitive and Brain Pathologies.
ABCA1アゴニストは、アポE4によって促進される認知と脳の病理を無効化する

Abstract
アポリポタンパク質Eのɛ4アレル(apoE4)はアルツハイマー病(AD)の遺伝的なリスク要因としては最も広く見られ、したがって有望な治療の標的である

ヒトと動物モデルによる研究では、apoE4の脂質付加の低さhypolipidatedが示唆されている

我々は以前、レチノイドX受容体/retinoid X receptor (RXR) のアゴニストであるベキサロテンbexaroteneが、ABCA1を上方調節することを示した
ABCA1は apoEに脂質を付加lipidateする主なタンパク質でもある
ベキサロテンがABCA1を上方調節する結果としてapoE4の脂質付加lipidationが増加し、その後apoE4の病理学的な影響(Aβ42の蓄積と過剰リン酸化タウ、シナプス数を示すマーカーレベルの減少、認知障害)が無効化reversalされる

RXR系には多数の標的があるため、ABCA1だけを選択的に活性化する手段を編み出すdeviseことが重要である
今回我々はin vitroでABCA1を直接活性化することが示されているCS-6253というペプチドを使い、これがapoE4の脂質化の程度にどれぐらい影響し、そして関連する脳と行動の病理を相殺counteractしうるのかという範囲をin vivoで調査した
実験の結果、apoE4を標的として置き換えた若いマウス/young apoE4-targeted replacement miceに対してCS-6253を投与すると、apoE4の脂質化lipidationは増大することが明らかになった
apoE4は海馬ニューロンにおけるAβ42の蓄積とタウタンパク質の過剰リン酸化、シナプス損傷と認知障害を促進driveするが、apoE4の脂質化の増大はそれらの無効化reversalと関連した

これらの研究結果は、apoE4のin vivoでの影響は ABCA1の活性化の低下 ならびに apoE4の脂質化の欠陥 と関連することを示唆し、その下流の脳関連病理と認知障害はABCA1アゴニストのCS-6253を投与することで相殺されうることを暗示するsuggest
これらの結果には重要な臨床的副産物ramificationsがあり、apoE4と関連するAD治療にとって有望な標的としてABCA1を提唱するものである



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b17271081045552783a35515421b8015
脳内のコレステロール排出が認知症に重要



関連記事
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/06/160628114612.htm
抗HIV薬のエファビレンツは低用量でCYP46A1を活性化して脳内のコレステロールを除去し、Aβによるプラーク形成をマウスで抑制する



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/39fb7580cfaf1dd51d0ac23e6cc2bd55
TREM2はアポリポタンパク質に結合し、ミクログリアによるAβの取り込みを促進する
リポタンパク質はアミロイドベータ凝集物と複合体を形成し、LDLとAPOJが存在するとミクログリアのAβを飲み込む効率はさらに上昇する
ミクログリアによるリポタンパク質-Aβ複合体の取り込みはTREM2に依存していた



関連サイト
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25817253
VEGF Mediates ApoE4-Induced Neovascularization and Synaptic Pathology in the Choroid and Retina.
(VEGFはアポE4による血管新生とシナプス病理を仲介する)
アポE4マウスはアポE3マウスと比べて網膜でのVEGFが低く、シナプスや機能に障害が見られる
レーザーで脈絡叢を損傷させるとアポE4マウスはE3マウスよりもVEGFが多くなり、血管新生が強く見られる



関連サイト
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27372644
Reversal of ApoE4-Driven Brain Pathology by Vascular Endothelial Growth Factor Treatment.
(アポE4による脳の病理はVEGF処置により覆る)
 
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