511)代謝をターゲットにしたがん治療(その6):乳酸産生を減らすがん治療

図: がん細胞は解糖系が亢進して乳酸の産生が増えている(1)。乳酸によるアシドーシス(酸性血症)を防ぐため、肝臓で乳酸をグルコースに変換する。これをコリ回路という(2)。メトホルミンは糖新生を阻害するので、乳酸アシドーシスの副作用を起こしやすい(3)。ケトン食はグルコースの利用を阻害し、脂肪酸とケトン体はミトコンドリアの酸素呼吸(酸化的リン酸化)を亢進する(4)。2-デオキシ-D-グルコース(2-DG)はがん細胞の解糖系を阻害し(5)、ジクロロ酢酸ナトリウム(DCA)はピルビン酸脱水素酵素を活性化してピルビン酸からアセチルCoAへの変換を促進する(6)。その結果、2-DGとDCAはメトホルミンによる乳酸アシドーシスを防ぎ、活性酸素の産生を高めて酸化ストレスを亢進する(7)。これらは相乗効果で、がん細胞の増殖を抑制できる。

511)代謝をターゲットにしたがん治療(その6):乳酸産生を減らすがん治療

【がん細胞は乳酸産生が増えている】
がん細胞の代謝の特徴は、酸素が十分にあってもミトコンドリアでの酸化的リン酸化によるエネルギー(ATP)産生が抑制され、解糖系が亢進していることです。これをワールブルグ効果あるいは好気性解糖と言います。(175話302話参照)
解糖系でできたピルビン酸は、嫌気的条件(酸素が無い状態)では乳酸に変換されます。
グルコースからピルビン酸まで分解したあと(この過程を解糖という)、酸素があればTCA回路(クエン酸回路)電子伝達系による酸化的リン酸化によってATPを生成しますが、酸素が無い場合はピルビン酸からさらに乳酸に分解します。
がん細胞の場合は、酸素が十分にあっても、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を抑制しているので、乳酸の方に行きます。
なぜ、ピルビン酸で止まらないで乳酸に変換されるかというと、その理由は、解糖系で還元されたNADH(還元型ニコチンアミドジヌクレオチド)を酸化型のNAD+に戻すためです。NAD+が枯渇すると解糖系が進行しなくなります。(下図)

図:解糖系では1分子のグルコースから2分子のピルビン酸、2分子のATP、2分子のNADH + H+が作られる。乳酸発酵では、NADH + H+を還元剤として用いてピルビン酸を還元して乳酸にする。この乳酸発酵によってNAD+を再生することによって解糖系での代謝が続けられる。その結果、嫌気性解糖では乳酸が多く産生される。

NAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は酸化還元反応における電子伝達体として機能します。NADは酸化型(NAD+)と還元型(NADH+H+)の2種類の形で存在し、NAD+は解糖系の反応に必要で、解糖系で還元型になったNADH+H+を酸化型(NAD+)に戻すために乳酸が作られるのです。この反応によって、酸素が無い状況でもグルコース(ブドウ糖)を分解してATPの産生を続けることができます。
解糖系に依存したエネルギー産生は非効率的で、増殖には不利のはずですが、敢えてその方法をがん細胞が選択しているのには訳があります。それは、核酸や脂肪酸やアミノ酸など細胞の分裂・増殖に必要な物質(細胞構成成分)を合成する材料として多量のグルコース(ブドウ糖)が必要になっているからです。
細胞は、解糖系やペントース・リン酸経路と言った細胞内代謝系によってグルコースから核酸や脂質やアミノ酸を作ることができます。つまり、エネルギー産生と物質合成を増やすという2つの目的を両立させるためにブドウ糖の取り込みが増え、嫌気性解糖系が亢進しているのです。(355話参照)
また、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化が低下するとがん細胞が死ににくくなる(アポトーシスに抵抗性になる)ことが知られています。がん細胞ではアポトーシスを起こりにくくするために、あえてミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を抑え、必要なエネルギーを細胞質における解糖系に依存していると考えられています。
実際に、がん細胞のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を薬(ジクロロ酢酸ナトリウムなど)で活性化させるとがん細胞にアポトーシス(細胞死)を引き起こすことができることが報告されています。
さらに、解糖系亢進で乳酸が増えると、がん組織が酸性になり、がん細胞の浸潤や転移に好都合になります。
組織が酸性化すると正常な細胞が弱り、結合組織を分解する酵素の活性が高まるため、がん細胞が周囲に広がりやすくなるのです。
血管新生が誘導されるという報告もあります。
さらに乳酸には、がん細胞を攻撃する細胞傷害性T細胞の増殖やサイトカインの産生を抑制する作用があり、がんに対する免疫応答を低下させる作用もあります。
抗がん剤の多くは塩基性なので、「酸性の組織には薬が到達しにくく、活性が低下する」ということも指摘されています。
また、解糖系でエネルギーを産生することは、血管が乏しい酸素の少ない環境でも増殖が可能になります。
つまり、がん細胞の生存に有利に働くように代謝が変化した結果がワールブルグ効果と言えます。

【解糖系が亢進するとエネルギーを浪費する】
赤血球はミトコンドリアがないので、解糖系でATPを産生し乳酸を生成しています。筋肉や赤血球で産生された乳酸は血液で肝臓に運ばれ、乳酸脱水素酵素によってピルビン酸に変換され、グルコースに再生されます。この過程を「糖新生」と言います。
再生されたグルコースは血中に放出されて、筋肉や赤血球などでエネルギー源として再利用されます。 
このように、嫌気呼吸の過程において、赤血球や筋肉でグルコースから乳酸を作り、肝臓で乳酸からグルコースに戻すまでの経路をコリ回路(Cori cycle)と言います。これを発見したカール・コリとゲルティー・コリの夫妻にちなんで命名されました。
コリ回路は乳酸によるアシドーシス(酸性血症)を防ぐ働きがあります。
このコリ回路では、1分子のグルコースが解糖系で乳酸になる過程で2分子のATPが産生されますが、乳酸から1分子のグルコースが合成されるのに6分子のATPを消費します。1分子のグルコース当たり4分子のATPが減少するので、コリ回路が働くとエネルギーを消費することになります。(図)

図:激しい運動などで筋肉細胞が嫌気的なグルコース分解を行うと、生成された乳酸が血液の流れに乗って肝臓に運ばれて、糖新生によってグルコースが再生される。肝臓で合成されたグルコースは血中に放出されて赤血球や筋肉で再びエネルギーとして使われる。1分子のグルコース当たり、嫌気呼吸(解糖)で2分子のATPが生成し、糖新生で6分子のATPが消費されるため、正味4分子のATPが減少する。

前述のように、がん細胞では解糖系でのグルコースの分解が亢進し、乳酸の産生が増えています。そのため肝臓では乳酸からグルコースを合成する糖新生が増えています。その結果、無駄なエネルギーが消費されます。
つまり、がん細胞における解糖系の亢進は、生体のエネルギーを無駄に消費させ、体重が減少する原因の一つになっています。(図)
したがって、がん細胞で亢進した解糖系を阻止することは、体重減少などのがん性悪液質の症状を改善することになります。

図:がん細胞はグルコースの解糖系での代謝が亢進し(赤矢印)、乳酸の産生が増えている。生成された乳酸は肝臓で糖新生によってグルコースに再生され、がん細胞や赤血球や筋肉で再びエネルギーとして使われる(コリ回路という)。1分子のグルコース当たり、嫌気呼吸(解糖)で2分子のATPが生成し、糖新生で6分子のATPが消費されるため、正味4分子のATPが減少している。この解糖と糖新生の亢進によるATPの消費(浪費)が、進行がんにおける倦怠感(エネルギー不足)や体重減少の原因の一つになっている。

【がん細胞は酸素を使いたくない】
日本酒やビールやワインなどアルコールの醸造には酵母が必要です。酵母は酸素が無い条件では糖を分解してエタノールと二酸化炭素を作る「アルコール発酵」という代謝系でエネルギーを産生しています。
発酵というのは、酵母や細菌などの微生物が、酸素の無い嫌気的条件でエネルギー(ATP)を産生するための反応系です。ブドウ糖やショ糖などの有機化合物を分解してアルコールや有機酸や二酸化炭素などを生成します。乳酸菌が糖類を分解して乳酸を生成する反応も発酵です。
アルコール発酵では1分子のブドウ糖(グルコース)からエタノールと二酸化炭素を2分子づつ生成します。
微生物は酸素を与えると発酵を行いません。酸素がある好気的な条件で酵母や細菌にブドウ糖を与えると、水と二酸化炭素に分解してしまいます。そのほうが多くのATPを産生でき、増殖に有利になるからです。
酸素を使ってブドウ糖を完全に分解して水と二酸化炭素にかえてATPを作る反応を「呼吸」と言います。これは動物の細胞が酸素を使ってATPを生成するために行っている反応を同じです。
正常細胞でも酸素が無い条件では乳酸の産生が増えます。これを嫌気性解糖と言います。例えば、全力で100mを走るときのように、筋肉が短時間で大量のエネルギーを必要として酸素の供給が間に合わないときは嫌気性解糖系でATPを作ります。このとき乳酸が大量に作られます。
しかし、有酸素運動のように酸素が十分に存在すれば、ミトコンドリアでの代謝が増え、乳酸への変換は抑制されます。 
一方、がん細胞は、酸素が十分にある条件でも、酸素を使わない解糖系での代謝に依存したエネルギー産生を行っています。酸素が十分にある状況でもがん細胞がブドウ糖の取込みを増やし乳酸の産生を増やす現象をワールブルグ効果(Warburg effect)あるいは好気性解糖と呼んでいます。
「好気性解糖」とは、酸素が十分に存在する好気性条件でも、酸素を利用しない嫌気性解糖と同じ方法でエネルギー産生を行っていることを意味します。
ワールブルグ博士の言葉では「がんとは嫌気的な生き物」ということです。太古の地球で嫌気的な環境で生存してきた生き物が地球上に酸素が増えて絶滅していったのと同じ理由で、がん細胞も酸素を使った代謝が増えると死滅するという弱点を持っています。
したがって、がん細胞はますます酸素を使わない代謝に頼るようになり、ブドウ糖の取込みがさらに増え、ブドウ糖への依存度がどんどん高くなっていきます。がん細胞はブドウ糖中毒に陥っていると言っても過言ではありません。
この点が、がん細胞の弱点(アキレス腱)になっています。すなわち、ブドウ糖の利用を阻止されるとがん細胞は生存も増殖もできないのです。つまり、がん細胞はミトコンドリアで酸素を使った代謝を行うと生存や増殖に都合が悪いのです。

図:酵母や筋肉は、酸素が無い条件では発酵によってエネルギー(ATP)を生成するが、酸素がある条件では好気的な代謝(呼吸)によってATPを生成する。がん細胞は酸素があっても無くても、酸素を使わない解糖系でATPを生成する。酸素が無い状況では嫌気性解糖と言い、酸素がある状況での解糖を好気生解糖という。

【単球が乳酸からの糖新生によってがん細胞を養っている】
糖新生は主に肝臓や腎臓で行われますが、がん組織の間質系細胞(線維細胞や炎症細胞)もがん細胞が放出する乳酸から糖新生でグルコースを産生して、がん細胞の栄養補給を助けていることが報告されています。例えば、以下のような報告があります。

Lactate promotes PGE2 synthesis and gluconeogenesis in monocytes to benefit the growth of inflammation-associated colorectal tumor(乳酸は単球におけるプロスタグランジンE2合成と糖新生を促進し、炎症関連の結腸直腸がんの増殖を助ける)Oncotarget. 2015 Jun 30; 6(18): 16198–16214.

がん細胞では解糖系が亢進しています。ヒトのがんの70%以上で、解糖系酵素の発現が亢進していることが知られています。
この解糖系の亢進はがん細胞の増殖や転移を促進する作用があり、したがって、がん細胞の解糖系を阻害することは、がん治療においてメリットがあるというのがコンセンサスになっています。
解糖系の最終産物は乳酸です。乳酸は単に代謝の最終産物に過ぎないと長く考えられていましたが、がん細胞の増殖や転移や浸潤に積極的に関わっていることが明らかになっています。乳酸の産生を減らすことはがん治療において様々なメリットがあります。
この論文では、ヒトの単球細胞ががん細胞が産生する乳酸をモノカルボン酸トランスポーター1(MCT1)を介して取込み、糖新生でグルコースを産生して、がん細胞を養っていることが報告されています。また、乳酸は低酸素誘導因子-1(HIF-1)の活性を亢進して、プロスタグランジンE2の産生を高めて、がん細胞の増殖を促進することも報告しています。
このように、がん細胞が乳酸の産生を増やしていることは、様々なメカニズムでがん細胞の増殖を促進しています
さらに、がん組織の間質細胞(線維芽細胞や炎症細胞)や肝臓や腎臓で、乳酸からグルコースを合成する糖新生ではエネルギーを消費する同化作用であるため、生体は余分なエネルギーを浪費していることになります。
これが、進行がんにおけるエネルギー不足による倦怠感や体重減少の原因の一つになっています。
したがって、がん細胞における解糖系を抑制し、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を亢進することはがん治療に有効です。
ただし、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を亢進するだけでは、がん細胞のエネルギー産生を高めて、増殖を促進することになります。
がん細胞のミトコンドリアを活性化するときは、活性酸素の産生を高めて、酸化ストレスを亢進させることがポイントになります。(510話参照)

【メトホルミンと2-デオキシグルコースとジクロロ酢酸とケトン食】
2-デオキシ-D-グルコース(2-DG)は解糖系を阻害することによって乳酸とATPの産生を阻害します。
経口糖尿病薬のメトホルミンはミトコンドリアの呼吸酵素を阻害してATPの産生を阻害する作用があります。最近の研究では、メトホルミンが2-DGと同様に解糖系酵素のヘキソキナーゼの活性を阻害する作用も明らかになっています。
したがって、2-DGとメトホルミンを併用すると、がん細胞のエネルギー産生を阻害する効果を高めることができます。実際に、マウスの移植腫瘍の実験モデルで、2-DGとメトホルミンを併用すると相乗的な抗腫瘍効果が得られることが報告されています。(Mol Cancer Ther. 10(12): 2350-2362, 2011年)

培養がん細胞を用いた実験では、2-DGで解糖系を阻害しても、がん細胞を死滅させるだけの効果は得られませんが、メトホルミンを同時に投与すると、がん細胞は死滅しました。様々な種類のがん細胞をマウスに移植した動物実験において、2-DGとメトホルミンはそれぞれ単独では抗腫瘍効果は弱いのですが、この2つを併用すると強い腫瘍縮小効果が認められています。
がん細胞が増殖するためには、増殖のシグナルと、エネルギー産生と物質合成のための材料が必要です。増殖シグナル伝達系は、インスリン/インスリン様成長因子-1(IGF-1)とそれらの受容体の結合によって刺激されるPI3K/Akt/mTORC1伝達系が重要です。

メトホルミンはミトコンドリアの呼吸鎖(電子伝達系)と解糖系のヘキソキナーゼを阻害してATP産生を阻害する作用がありますが、さらにAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化してmTORC1(哺乳類ラパマイシン標的蛋白質複合体-1)の活性を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制します。

一方、2-DGはグルコースの解糖系とペントース・リン酸経路での代謝を阻害することによって、エネルギー産生と物質合成を抑制し、その結果、がん細胞の増殖が抑えられます。
すなわち、2-DGとメトホルミンの同時投与は、がん細胞のエネルギー産生と物質合成と増殖シグナル伝達を効率的に阻害することによって、がん細胞の増殖を阻害することができるのです
メトホルミンには乳酸アシドーシスを引き起こす副作用があります。乳酸が増えて、血液が酸性になる状態です。
大きながん組織があると乳酸の産生が増えています。乳酸アシドーシスを防ぐために、肝臓では乳酸をブドウ糖に変換する糖新生が亢進します。メトホルミンは糖新生を阻害する効果があるので、乳酸産生の増加した状態でメトホルミンを服用すると乳酸アシドーシスを起こしやすくなります。
この場合、がん細胞の解糖系を抑制し、ミトコンドリアでの酸素呼吸を増やす2-デオキシグルコースやジクロロ酢酸ナトリウムやケトン食を併用するとメトホルミンによる乳酸アシドーシスの発生を防ぐことができます。特にジクロロ酢酸ナトリウムは乳酸アシドーシスの治療に古くから使用されています。(トップの図)
ケトン食だけでは抗腫瘍効果は弱いのですが、2-デオキシグルコース(2-DG)とメトホルミンとジクロロ酢酸ナトリウムを併用すると、がん細胞の増殖を抑制できます。さらに抗酸化システムを阻害するジスルフィラムやオーラノフィンを併用すると、がん細胞を酸化ストレスで自滅できます。(510話参照)

【がん細胞は宿主の代謝系をハイジャックする】
がん細胞の2大栄養素はグルコースとグルタミンです。
グルコースは解糖系が亢進して乳酸の産生が増えています。グルタミンもグルタミン酸からαケトグルタル酸に変換されてTCA回路に入り、その50%くらいが乳酸に変換されると報告されています。
このようにして、がん細胞内では、乳酸の産生が増え、モノカルボン酸トランスポーター(MCT)を通って細胞外に移行し、周囲のがん間質細胞(線維芽細胞や炎症細胞)や血流にのって肝臓や腎臓を使って、糖新生でグルコースに変換されて、がん細胞に再利用されます。
この糖新生では宿主(正常細胞)はエネルギーを使って、がん細胞のためにグルコースを再生することになります。つまり、がん細胞は宿主の代謝系をハイジャックし、自分の増殖に利用しているのです
このがん細胞の企みを阻止しないと、がん細胞の思うままに宿主の代謝系はハイジャックされて、消耗することになります。
進行がんにおける倦怠感や体重減少などのがん性悪液質の症状の改善には「がん細胞における解糖系亢進と乳酸産生」を阻止することが重要であることが理解できます

図:がん細胞ではグルコース(ブドウ糖)とグルタミンの取込みが増え、乳酸の産生が増えている。乳酸は肝臓や腎臓やがん組織の間質細胞などで糖新生によってグルコースへ変換され、再度、がん細胞に利用される。がん細胞は宿主の代謝系をハイジャックして、自分の生存と増殖に利用している。この状況を阻止するためには、がん細胞からの乳酸の産生を抑制することが重要である。

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