2006年2月、米国心臓協会（AHA）と米国脳卒中協会（ASA）脳卒中委員会の合同で『虚血性脳卒中・一過性脳虚血発作（TIA）患者における脳卒中予防ガイドライン』が発表された。従来の推奨事項に比べ、より包括的でエビデンスに基づく内容となっている。
今回のガイドラインでは、脳卒中とTIAを合わせて扱い、脳卒中の多様な側面に取り組む内容になっている。リスクファクターの管理をはじめとして、頸動脈血管形成術やステント留置術、経口抗凝固薬や抗血小板薬に至るまで、内容は多岐にわたる。
今回、ガイドライン作成委員会共同委員長のDr. Ralph L. Saccoが、同委員のDr. Greg W. Albersをゲストに迎え、本ガイドラインをテーマにディスカッションを行った。議論のポイントとなったのは、(1)脳卒中予防の妨げとなっているものは何か、(2)再発リスクに対する循環器専門医と神経内科医それぞれの視点、(3)TIAの再定義、(4)頸動脈血管形成術の今後の展望などである。
ガイドラインからの抜粋
非心原性脳梗塞またはTＩＡに対する抗血栓療法（経口抗凝固薬および抗血小板薬）に関する推奨
�“鷽憾鏡�脳梗塞またはTIA患者では、脳梗塞の再発およびその他の心血管イベントのリスクを抑制する治療として、経口抗凝固療法ではなく抗血小板療法が推奨される。（Class IエビデンスレベルA）
�▲▲好團螢鵝�50〜325mg/日）、アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用およびクロピドグレルはいずれも初期治療としての選択が可能である。（Class IIaエビデンスレベルA）
��アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用およびクロピドグレルはアスピリン単独と同程度に安全である。アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用はアスピリン単独よりも優れていることが示唆される。（Class IIaエビデンスレベルA）
�つ樟榿羈啝邯海亡陲鼎�と、クロピドグレルはアスピリン単独より優れている可能性がある。アスピリン以外の抗血小板薬の選択については、十分なデータがないためエビデンスに基づく推奨を行うことができない。どの抗血小板薬を選択するかについては、個々の患者のリスク因子や薬剤に対する忍容性、臨床的背景因子に基づいて選択するべきである。 （Class IIｂエビデンスレベルB）
�デ捷失匹泙燭�TIA患者では、クロピドグレル投与にアスピリンを追加すると出血リスクを高めるため、ルーチンでの併用は勧められない。（Class IIIエビデンスレベルA）
�Ε▲好團螢鵐▲譽襯�ーがある患者には、クロピドグレルが適切である。
アスピリン投与中に脳梗塞を発症した患者において、アスピリンの増量により効果が改善するというデータはない。アスピリン投与中に非心原性脳梗塞がみられた患者では他の抗血小板薬への変更を検討する場合が多いが、どの抗血小板薬あるいはその併用が適切かについて十分に検討した試験はない。（Class IIaエビデンスレベルB）
※徐放性ジピリダモールは本邦未承認
Dr. Ralph L. SaccoとDr. Greg W. Albersによるディスカッション
(1) 脳卒中予防の妨げとなっているものは何か
Dr. Ralph L. Sacco（以下RS） 現在、脳卒中予防の妨げになっている要因で、目下最大のものは、何だと思われますか？
Dr. Greg W. Albers（以下GA） 脳卒中の予防は、公衆衛生上きわめて重要な課題です。脳卒中のリスクファクターはごくありふれたものですが、リスクファクターの適切なコントロールはまだ十分とは言い難く、人口の高齢化に伴い、ますます保有率が上昇しているというのが現状です。
高血圧や高脂血症をはじめとして、リスクファクターには無症候性のものが多く、患者自身が対処しようとしないことも多く見られます。われわれ医師は患者にリスクファクターの危険性を啓発し、適切なコントロールを促さねばなりませんが、なかなかうまくはいきません。特に、喫煙者にタバコを止めさせるのは至難の業です。患者の行動自体を変革しなければならないわけですからね。また糖尿病などは最適なコントロールを保つのが困難です。
リスクファクター保有率の増加に加え、リスクファクターの多くが対処困難であることが問題なのです。リスクファクターがいかに重要か、コントロールに努力を払う必要があるのかを、地域社会および実地医の先生方に知ってもらうためには、組織的な努力が必要です。
RS: まったく同感です。ガイドライン作成時、リスクファクターの項目にはあまり時間を割くことができなかったのですが、それでも、脳卒中既往患者にとって非常に大きな問題となる「身体活動」や「肥満」、「アルコール摂取」、「喫煙」などの項目についてはかなりの時間を費やして討議しました。
日常的な生活習慣を変えることは簡単なことではありませんし、また、われわれも、多忙な日常診療の中では、脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）既往で合併症のある患者の対処に多忙なため、あまり重視されないことがしばしばです。
臨床試験が治療の質を高く保って実行されるように、われわれも、治療の質を高める必要性、そして質の高い治療を地域社会で実践する必要性について、たびたび強調しています。
GA: 臨床試験では患者一人一人にきめ細かなフォローアップを行いますから、予後がより良好になることが多いのですが、一方でイベント発生率が実際よりも低く出ることが多いという問題もあります。そうなると、現実にどの治療法が最も効果的かを見極めるのが難しくなってしまいます。
(2) 再発リスクに対する循環器専門医と神経内科医それぞれの視点
RS: われわれ医師が、脳卒中既往患者、TIA既往患者の治療にあたる際、最も防ぎたいイベントは何だと思われますか？ この質問に対する答えは、その医師の専門領域によって異なってくると思います。神経内科医は脳血管イベントをまず頭に描きますし、一方、循環器専門医は心血管イベントを考えるでしょう。
GA: いったん脳卒中またはTIAを発症した患者は、数年のうちに再び脳卒中を起こすおそれがあることが示されており、脳卒中既往患者が脳卒中を再発した場合、重い機能障害が残る確率が、かなり高くなることが分かっています。そして、数年経過後には、心筋梗塞（MI）、うっ血性心不全（CHF）、血管死といった心血管系イベントのリスクが上昇することが分かっています。
われわれ医師は、患者が脳卒中既往患者であれMI既往患者であれ、すべての血管イベントの再発抑制を考慮しなければならないのです。ただし、再発するのが脳卒中かMIかという点においては初発の梗塞がどちらであったかにより違いがみられます。脳卒中発症後数年は、MI発症リスクよりも脳卒中の再発リスクが高く、4〜5倍にも上ることが示されています。一方、MI既往患者の場合、脳卒中発症よりも、MIを再発する確率のほうが高くなります。
ただし、幸いなことに、治療法はMIと脳卒中でほぼ共通しています。どちらの場合も血管イベントを起こすリスクファクターをきちんとコントロールし、適切な抗血小板療法を行うという点では変わりありません。
RS: Greg先生は、以前、ランダム化臨床試験のデータを発表された際、脳卒中発症後、数年間は脳卒中再発率がMI発症率を大きく上回ることを示されました。われわれの研究グループも、マンハッタン北部の地域集団を対象として同様の結果を得ました。われわれの研究でも、脳卒中既往患者における脳卒中再発率はMI発症率よりも高値を示したのですが、Greg先生がおっしゃるとおり、5年間追跡を続けるうちに、MI発症数がやや上昇したのです。
ただし、常に注意すべき重要な点は、どの統計結果を見るかによって異なる、ということです。「イベント発生率」に注目すると、脳卒中再発率が心血管イベント発生率を上回ります。死亡原因に注目した場合、脳卒中患者の多くは生存するので、死亡イベントは少ないのですが、心原性の死亡率が高くなる可能性があります。
いずれにせよ、われわれ医師は脳卒中既往患者が脳卒中を再発すればかなりの確率で重い機能障害が残ること、そしてそれこそが患者が最も怖れていることのひとつであるという事実を胸に刻んでおかなければならないでしょう。
GA: 再発するのが脳卒中なのか、それともMIなのかという混乱が起こる背景には、追跡調査の中で、突然死イベントの多くが、心血管イベントまたは心イベントに分類されることがあげられると思います。症例観察研究や臨床試験においては、患者の突然死はめずらしいものではなく、多くの場合、剖検は実施されず、心臓発作か不整脈が原因とされます。・・・実際は原因不明なのですが。
RS: 確かに、臨床試験であれ、プロスペクティブな疫学研究であれ、あるいは現実の生活を考えてみても、どなたかが突然亡くなった際に、死因を考えたり、いかに定義するかを考えたりするのは簡単ではありません。
イベントの予防・減少のためには、脳卒中やMIを明確なイベントとして検討することが必要であり、そのことによってエビデンスに基づいた最善の推奨事項が得られるのです。
(3) 一過性脳虚血発作（TIA）の再定義 〜論点は「時間」そして「梗塞のエビデンス」〜
RS: ここでTIAの話題に移りたいと思います。Greg先生は、「TIAの再定義」に関して、これまでもいくつかの学会声明に関わっておられ、また2002年のNew England Journal of Medicineにもこのテーマに関して主著者として論文を執筆されていらっしゃいますね。
現在のTIAの定義についてどのようにお考えでしょうか。そして、本ガイドラインでわれわれが試みたように、TIAと脳卒中と合わせて考えることには意味があるのでしょうか。
GA: TIAの定義の問題は非常に重要です。TIAと脳卒中の病態生理はきわめて類似しており、まったく同一とまでおっしゃる方もいます。ただし、TIAでは症状が消失しますけれども。
論点となっているのは、これまでわれわれがTIAと脳卒中とを区別する際に用いてきた“時間で区切る考え方”を設けるかどうかです。われわれ神経内科医は「24時間」という時間的な区切りをTIAと脳卒中のボーダーラインとして採用してきましたが、一方で循環器専門医は、特定の時間を区切りとして狭心症とMIを鑑別してきたわけではありません。MIには、梗塞や組織壊死という鑑別要素が存在するからです。
われわれが2002年にNew England Journal of Medicineで、脳卒中とTIAの定義を見直し、循環器医のMIと狭心症に対する定義にならって修正しようという提案をしたのにはこうした経緯があったのです。
われわれが提案した新定義をひとことで言えば「梗塞のエビデンスがある場合に脳卒中と診断し、通常は1時間以内で消失する短時間のイベントを（梗塞のエビデンスがない場合に限り）TIAと定義する」、になります[表1]。
表1. TIAの定義の特徴（現在の定義と提案した定義）
現在の定義
時間に基づいた定義
突発性の局所神経障害。持続時間は24時間未満。血管性と考えられ、脳または眼の特定の動脈に灌流される領域に限局。
現在の定義の特徴
・ 24時間という根拠のない時間制限に基づく
・ 一過性の虚血症状が良性であることを示唆している
・ 病態生理よりも時間経過に基づく診断を促す
・ 急性脳虚血に対する処置の遅れを助長する
・ 虚血性脳傷害の有無を正確に予測できない
・ 狭心症と心筋梗塞の区別とは異なる
提案の定義
組織の状態に基づいた定義
短時間の神経機能障害。脳または網膜局所の虚血による臨床症状の持続は通常1時間未満。急性梗塞のエビデンスなし。
提案の定義の特徴
・ 生物学的なエンドポイントの有無に基づく
・ 一過性の虚血症状が永続的な脳傷害を引き起こす可能性を指摘している
・ 脳傷害とその原因を特定するために神経学的診断テストの使用を推奨している
・ 急性脳虚血に対する迅速な処置を促す
・ 虚血性脳傷害の有無をより正確に反映している
・ 狭心症と心筋梗塞の区別と一致している
この新定義の提案は多くの議論を生みましたが、TIAの定義について多くの先生方に考えてもらう契機になったと思います。現在、AHAにより、この定義を改善する取り組みが進められており、TIAの定義に時間的な制限を設けるべきではないという意見や、制限を設けるとしても、24時間は確かに長すぎるが、1時間では短すぎるという意見もあります。
TIAを再定義する際に浮上してくるもう1つの問題は、“梗塞のエビデンスの有無”をわれわれが診断できる段階にあるかどうかということです。梗塞を確認する血液検査はありませんし、患者全てが高度画像診断を受けることができるわけでもありません。心臓の組織壊死は比較的診断をつけやすいものですが、脳においては組織壊死を診断することは困難です。ですから私自身、TIA定義における“時間”の問題も“梗塞エビデンス”の問題も、まだまだ議論が必要だと考えていますが、Sacco先生はこの問題についてどう思われますか？
RS: 難しい問題ですね。たしかに、明確なデータがない状態で梗塞のエビデンスの有無を根拠なしに判断するのは困難です。まだ有効な検査法がなく、画像診断も発展途上にあります。
超急性期にMRIを使用することで梗塞を判別することができるかもしれませんが、イメージング技術が進歩して可逆的虚血の画像化レベルが向上しているとしても、TIAの概念を考えると、梗塞のエビデンスの有無の判定は難しいと思います。梗塞を伴わないTIA発症はありえると思いますが、梗塞の有無を判定するとなると難しいでしょう。
治療に関して言えば、TIAが脳卒中と同様に重要な病態であるということ、このことを医師だけでなく、社会全体に認識して欲しいと思っています。以前のわれわれのTIAに対する姿勢は「とりあえず危機は脱した。さてここからはじっくり時間をかけて次のイベントの予防を行おう」というものでした。
しかし今では、TIAを発症した患者では、脳卒中を含む別のイベントを発症するリスクが非常に高いことが分かっています。TIA既往患者の10.5％は発症後90日以内、そのうち半分は発症後48時間以内に血管イベントを経験するのです。ですから、梗塞があろうとなかろうと、TIAそれ自体が紛れもなく高リスクイベントです。
Greg先生も今回のガイドラインの推奨事項作成に関わっていらっしゃいますから、ご存知のことと思いますが、われわれは、TIAと脳卒中に関して、少なくとも既往患者へのアプローチに関しては、方法を一緒に扱いたいと思っていました。TIAと脳卒中では、リスクファクター、診断方法、再発予防法、その多くが類似しているからです。しかし、それらのアプローチを明確に定めるのは簡単なことではありません。
GA: そうなんです。だからこそ、われわれはNew England Journal of MedicineでTIAの再定義について説いたわけです。まず第一に、TIA患者は、高リスク群で、迅速に評価し、重大な事態とみなす必要のある患者群です。
第二に、血栓溶解療法の適応枠は「発症から3時間以内」であるため、救急医の中には「現在のTIAの定義は、“24時間未満の症状の持続”であり、この時間内であれば、（介入をしなくとも）患者が完全に回復する可能性があるということなのに、なぜ“60分間”程度の症状の持続でrt-PAを投与しなければならないのか」という意見もあった、という問題があります。われわれが、提案中の定義で、TIAの区切りとして「60分」を推した理由は、TIAの大部分は短時間であり、60分間症状が持続した場合には、脳卒中（脳梗塞）である可能性が高いため、こうした患者では、症状の消失を待たずに治療を開始すべきだからです。
rt-PA: 遺伝子組み換え組織型プラスミノーゲン・アクチベータ
(4) 頸動脈血管形成術の今後の展望
RS: 新しいガイドラインの血管形成術に関する推奨事項についてはいかが思われますか？
GA: 内容的には保守的かもしれませんが、現時点では妥当なのではないでしょうか。頸動脈内膜切除術に関しては、これまでの経験からデータも多く蓄積され、リスク対ベネフィットを理解するのに非常に良い手がかりとなる長期の追跡データもあります。しかし、血管形成術はまだその域に達していません。頸動脈内膜切除術とステントを用いた血管形成術を直接比較する試験があと数件必要だと思います。短期・長期の結果について、同等か、優位か、劣性か、このあたりを見極めなければなりません。
差し当たり、今回の推奨事項は大いに信頼できるものだと思っています。難しい手術になりうる患者では、血管形成術のほうが適している場合もあるでしょう。たとえば頸動脈高位に病変がある患者では、顎骨を取り外さなければならないこともありますから、血管形成術のほうがよいでしょう。また、放射線治療による狭窄のある患者も、病変への到達と手技施行が非常に困難ですから、やはり血管形成術を行うほうが理にかなっています。再狭窄患者も同様で、ステント留置により再狭窄予防が期待できます。再狭窄予防についてはさらなるデータが必要ですが、現時点では、妥当な選択だと思います。
その他、状態が思わしくなく、手術リスクの高い患者についても、症候性患者の場合、血管形成術が理にかなっていると思います。しかし、無症候性患者では、血管形成術によって病状が悪化するリスクがあるため、患者にとって有益かどうか分かりません。薬物治療で同等の効果が得られる場合もありますから、もうすこし検討が必要でしょうね。
RS: 私も血管形成術については症候性患者に行うべきという意見に賛成です。例えば、不安定な心疾患といった病態を有する症候性患者では、特に早期には、内膜切除術よりも血管形成・ステント留置のほうがまだ安全でしょう。無症候性患者に関しては、どちらが適切かの議論はまだ難しいですね。
まもなく、注目の臨床試験の結果がいくつか発表されると思いますが、そのうち、米国とカナダで行われているCREST試験（Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial）では、血管形成術（ステント留置）と内膜切除術が症候性患者、無症候性患者において比較検討されています。今後、血管形成術とステント留置術に焦点をあてた研究が出てくることに期待したいと思います。
今回のガイドラインでは、脳卒中とTIAを合わせて扱い、脳卒中の多様な側面に取り組む内容になっている。リスクファクターの管理をはじめとして、頸動脈血管形成術やステント留置術、経口抗凝固薬や抗血小板薬に至るまで、内容は多岐にわたる。
今回、ガイドライン作成委員会共同委員長のDr. Ralph L. Saccoが、同委員のDr. Greg W. Albersをゲストに迎え、本ガイドラインをテーマにディスカッションを行った。議論のポイントとなったのは、(1)脳卒中予防の妨げとなっているものは何か、(2)再発リスクに対する循環器専門医と神経内科医それぞれの視点、(3)TIAの再定義、(4)頸動脈血管形成術の今後の展望などである。
ガイドラインからの抜粋
非心原性脳梗塞またはTＩＡに対する抗血栓療法（経口抗凝固薬および抗血小板薬）に関する推奨
�“鷽憾鏡�脳梗塞またはTIA患者では、脳梗塞の再発およびその他の心血管イベントのリスクを抑制する治療として、経口抗凝固療法ではなく抗血小板療法が推奨される。（Class IエビデンスレベルA）
�▲▲好團螢鵝�50〜325mg/日）、アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用およびクロピドグレルはいずれも初期治療としての選択が可能である。（Class IIaエビデンスレベルA）
��アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用およびクロピドグレルはアスピリン単独と同程度に安全である。アスピリン＋徐放性ジピリダモール併用はアスピリン単独よりも優れていることが示唆される。（Class IIaエビデンスレベルA）
�つ樟榿羈啝邯海亡陲鼎�と、クロピドグレルはアスピリン単独より優れている可能性がある。アスピリン以外の抗血小板薬の選択については、十分なデータがないためエビデンスに基づく推奨を行うことができない。どの抗血小板薬を選択するかについては、個々の患者のリスク因子や薬剤に対する忍容性、臨床的背景因子に基づいて選択するべきである。 （Class IIｂエビデンスレベルB）
�デ捷失匹泙燭�TIA患者では、クロピドグレル投与にアスピリンを追加すると出血リスクを高めるため、ルーチンでの併用は勧められない。（Class IIIエビデンスレベルA）
�Ε▲好團螢鵐▲譽襯�ーがある患者には、クロピドグレルが適切である。
アスピリン投与中に脳梗塞を発症した患者において、アスピリンの増量により効果が改善するというデータはない。アスピリン投与中に非心原性脳梗塞がみられた患者では他の抗血小板薬への変更を検討する場合が多いが、どの抗血小板薬あるいはその併用が適切かについて十分に検討した試験はない。（Class IIaエビデンスレベルB）
※徐放性ジピリダモールは本邦未承認
Dr. Ralph L. SaccoとDr. Greg W. Albersによるディスカッション
(1) 脳卒中予防の妨げとなっているものは何か
Dr. Ralph L. Sacco（以下RS） 現在、脳卒中予防の妨げになっている要因で、目下最大のものは、何だと思われますか？
Dr. Greg W. Albers（以下GA） 脳卒中の予防は、公衆衛生上きわめて重要な課題です。脳卒中のリスクファクターはごくありふれたものですが、リスクファクターの適切なコントロールはまだ十分とは言い難く、人口の高齢化に伴い、ますます保有率が上昇しているというのが現状です。
高血圧や高脂血症をはじめとして、リスクファクターには無症候性のものが多く、患者自身が対処しようとしないことも多く見られます。われわれ医師は患者にリスクファクターの危険性を啓発し、適切なコントロールを促さねばなりませんが、なかなかうまくはいきません。特に、喫煙者にタバコを止めさせるのは至難の業です。患者の行動自体を変革しなければならないわけですからね。また糖尿病などは最適なコントロールを保つのが困難です。
リスクファクター保有率の増加に加え、リスクファクターの多くが対処困難であることが問題なのです。リスクファクターがいかに重要か、コントロールに努力を払う必要があるのかを、地域社会および実地医の先生方に知ってもらうためには、組織的な努力が必要です。
RS: まったく同感です。ガイドライン作成時、リスクファクターの項目にはあまり時間を割くことができなかったのですが、それでも、脳卒中既往患者にとって非常に大きな問題となる「身体活動」や「肥満」、「アルコール摂取」、「喫煙」などの項目についてはかなりの時間を費やして討議しました。
日常的な生活習慣を変えることは簡単なことではありませんし、また、われわれも、多忙な日常診療の中では、脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）既往で合併症のある患者の対処に多忙なため、あまり重視されないことがしばしばです。
臨床試験が治療の質を高く保って実行されるように、われわれも、治療の質を高める必要性、そして質の高い治療を地域社会で実践する必要性について、たびたび強調しています。
GA: 臨床試験では患者一人一人にきめ細かなフォローアップを行いますから、予後がより良好になることが多いのですが、一方でイベント発生率が実際よりも低く出ることが多いという問題もあります。そうなると、現実にどの治療法が最も効果的かを見極めるのが難しくなってしまいます。
(2) 再発リスクに対する循環器専門医と神経内科医それぞれの視点
RS: われわれ医師が、脳卒中既往患者、TIA既往患者の治療にあたる際、最も防ぎたいイベントは何だと思われますか？ この質問に対する答えは、その医師の専門領域によって異なってくると思います。神経内科医は脳血管イベントをまず頭に描きますし、一方、循環器専門医は心血管イベントを考えるでしょう。
GA: いったん脳卒中またはTIAを発症した患者は、数年のうちに再び脳卒中を起こすおそれがあることが示されており、脳卒中既往患者が脳卒中を再発した場合、重い機能障害が残る確率が、かなり高くなることが分かっています。そして、数年経過後には、心筋梗塞（MI）、うっ血性心不全（CHF）、血管死といった心血管系イベントのリスクが上昇することが分かっています。
われわれ医師は、患者が脳卒中既往患者であれMI既往患者であれ、すべての血管イベントの再発抑制を考慮しなければならないのです。ただし、再発するのが脳卒中かMIかという点においては初発の梗塞がどちらであったかにより違いがみられます。脳卒中発症後数年は、MI発症リスクよりも脳卒中の再発リスクが高く、4〜5倍にも上ることが示されています。一方、MI既往患者の場合、脳卒中発症よりも、MIを再発する確率のほうが高くなります。
ただし、幸いなことに、治療法はMIと脳卒中でほぼ共通しています。どちらの場合も血管イベントを起こすリスクファクターをきちんとコントロールし、適切な抗血小板療法を行うという点では変わりありません。
RS: Greg先生は、以前、ランダム化臨床試験のデータを発表された際、脳卒中発症後、数年間は脳卒中再発率がMI発症率を大きく上回ることを示されました。われわれの研究グループも、マンハッタン北部の地域集団を対象として同様の結果を得ました。われわれの研究でも、脳卒中既往患者における脳卒中再発率はMI発症率よりも高値を示したのですが、Greg先生がおっしゃるとおり、5年間追跡を続けるうちに、MI発症数がやや上昇したのです。
ただし、常に注意すべき重要な点は、どの統計結果を見るかによって異なる、ということです。「イベント発生率」に注目すると、脳卒中再発率が心血管イベント発生率を上回ります。死亡原因に注目した場合、脳卒中患者の多くは生存するので、死亡イベントは少ないのですが、心原性の死亡率が高くなる可能性があります。
いずれにせよ、われわれ医師は脳卒中既往患者が脳卒中を再発すればかなりの確率で重い機能障害が残ること、そしてそれこそが患者が最も怖れていることのひとつであるという事実を胸に刻んでおかなければならないでしょう。
GA: 再発するのが脳卒中なのか、それともMIなのかという混乱が起こる背景には、追跡調査の中で、突然死イベントの多くが、心血管イベントまたは心イベントに分類されることがあげられると思います。症例観察研究や臨床試験においては、患者の突然死はめずらしいものではなく、多くの場合、剖検は実施されず、心臓発作か不整脈が原因とされます。・・・実際は原因不明なのですが。
RS: 確かに、臨床試験であれ、プロスペクティブな疫学研究であれ、あるいは現実の生活を考えてみても、どなたかが突然亡くなった際に、死因を考えたり、いかに定義するかを考えたりするのは簡単ではありません。
イベントの予防・減少のためには、脳卒中やMIを明確なイベントとして検討することが必要であり、そのことによってエビデンスに基づいた最善の推奨事項が得られるのです。
(3) 一過性脳虚血発作（TIA）の再定義 〜論点は「時間」そして「梗塞のエビデンス」〜
RS: ここでTIAの話題に移りたいと思います。Greg先生は、「TIAの再定義」に関して、これまでもいくつかの学会声明に関わっておられ、また2002年のNew England Journal of Medicineにもこのテーマに関して主著者として論文を執筆されていらっしゃいますね。
現在のTIAの定義についてどのようにお考えでしょうか。そして、本ガイドラインでわれわれが試みたように、TIAと脳卒中と合わせて考えることには意味があるのでしょうか。
GA: TIAの定義の問題は非常に重要です。TIAと脳卒中の病態生理はきわめて類似しており、まったく同一とまでおっしゃる方もいます。ただし、TIAでは症状が消失しますけれども。
論点となっているのは、これまでわれわれがTIAと脳卒中とを区別する際に用いてきた“時間で区切る考え方”を設けるかどうかです。われわれ神経内科医は「24時間」という時間的な区切りをTIAと脳卒中のボーダーラインとして採用してきましたが、一方で循環器専門医は、特定の時間を区切りとして狭心症とMIを鑑別してきたわけではありません。MIには、梗塞や組織壊死という鑑別要素が存在するからです。
われわれが2002年にNew England Journal of Medicineで、脳卒中とTIAの定義を見直し、循環器医のMIと狭心症に対する定義にならって修正しようという提案をしたのにはこうした経緯があったのです。
われわれが提案した新定義をひとことで言えば「梗塞のエビデンスがある場合に脳卒中と診断し、通常は1時間以内で消失する短時間のイベントを（梗塞のエビデンスがない場合に限り）TIAと定義する」、になります[表1]。
表1. TIAの定義の特徴（現在の定義と提案した定義）
現在の定義
時間に基づいた定義
突発性の局所神経障害。持続時間は24時間未満。血管性と考えられ、脳または眼の特定の動脈に灌流される領域に限局。
現在の定義の特徴
・ 24時間という根拠のない時間制限に基づく
・ 一過性の虚血症状が良性であることを示唆している
・ 病態生理よりも時間経過に基づく診断を促す
・ 急性脳虚血に対する処置の遅れを助長する
・ 虚血性脳傷害の有無を正確に予測できない
・ 狭心症と心筋梗塞の区別とは異なる
提案の定義
組織の状態に基づいた定義
短時間の神経機能障害。脳または網膜局所の虚血による臨床症状の持続は通常1時間未満。急性梗塞のエビデンスなし。
提案の定義の特徴
・ 生物学的なエンドポイントの有無に基づく
・ 一過性の虚血症状が永続的な脳傷害を引き起こす可能性を指摘している
・ 脳傷害とその原因を特定するために神経学的診断テストの使用を推奨している
・ 急性脳虚血に対する迅速な処置を促す
・ 虚血性脳傷害の有無をより正確に反映している
・ 狭心症と心筋梗塞の区別と一致している
この新定義の提案は多くの議論を生みましたが、TIAの定義について多くの先生方に考えてもらう契機になったと思います。現在、AHAにより、この定義を改善する取り組みが進められており、TIAの定義に時間的な制限を設けるべきではないという意見や、制限を設けるとしても、24時間は確かに長すぎるが、1時間では短すぎるという意見もあります。
TIAを再定義する際に浮上してくるもう1つの問題は、“梗塞のエビデンスの有無”をわれわれが診断できる段階にあるかどうかということです。梗塞を確認する血液検査はありませんし、患者全てが高度画像診断を受けることができるわけでもありません。心臓の組織壊死は比較的診断をつけやすいものですが、脳においては組織壊死を診断することは困難です。ですから私自身、TIA定義における“時間”の問題も“梗塞エビデンス”の問題も、まだまだ議論が必要だと考えていますが、Sacco先生はこの問題についてどう思われますか？
RS: 難しい問題ですね。たしかに、明確なデータがない状態で梗塞のエビデンスの有無を根拠なしに判断するのは困難です。まだ有効な検査法がなく、画像診断も発展途上にあります。
超急性期にMRIを使用することで梗塞を判別することができるかもしれませんが、イメージング技術が進歩して可逆的虚血の画像化レベルが向上しているとしても、TIAの概念を考えると、梗塞のエビデンスの有無の判定は難しいと思います。梗塞を伴わないTIA発症はありえると思いますが、梗塞の有無を判定するとなると難しいでしょう。
治療に関して言えば、TIAが脳卒中と同様に重要な病態であるということ、このことを医師だけでなく、社会全体に認識して欲しいと思っています。以前のわれわれのTIAに対する姿勢は「とりあえず危機は脱した。さてここからはじっくり時間をかけて次のイベントの予防を行おう」というものでした。
しかし今では、TIAを発症した患者では、脳卒中を含む別のイベントを発症するリスクが非常に高いことが分かっています。TIA既往患者の10.5％は発症後90日以内、そのうち半分は発症後48時間以内に血管イベントを経験するのです。ですから、梗塞があろうとなかろうと、TIAそれ自体が紛れもなく高リスクイベントです。
Greg先生も今回のガイドラインの推奨事項作成に関わっていらっしゃいますから、ご存知のことと思いますが、われわれは、TIAと脳卒中に関して、少なくとも既往患者へのアプローチに関しては、方法を一緒に扱いたいと思っていました。TIAと脳卒中では、リスクファクター、診断方法、再発予防法、その多くが類似しているからです。しかし、それらのアプローチを明確に定めるのは簡単なことではありません。
GA: そうなんです。だからこそ、われわれはNew England Journal of MedicineでTIAの再定義について説いたわけです。まず第一に、TIA患者は、高リスク群で、迅速に評価し、重大な事態とみなす必要のある患者群です。
第二に、血栓溶解療法の適応枠は「発症から3時間以内」であるため、救急医の中には「現在のTIAの定義は、“24時間未満の症状の持続”であり、この時間内であれば、（介入をしなくとも）患者が完全に回復する可能性があるということなのに、なぜ“60分間”程度の症状の持続でrt-PAを投与しなければならないのか」という意見もあった、という問題があります。われわれが、提案中の定義で、TIAの区切りとして「60分」を推した理由は、TIAの大部分は短時間であり、60分間症状が持続した場合には、脳卒中（脳梗塞）である可能性が高いため、こうした患者では、症状の消失を待たずに治療を開始すべきだからです。
rt-PA: 遺伝子組み換え組織型プラスミノーゲン・アクチベータ
(4) 頸動脈血管形成術の今後の展望
RS: 新しいガイドラインの血管形成術に関する推奨事項についてはいかが思われますか？
GA: 内容的には保守的かもしれませんが、現時点では妥当なのではないでしょうか。頸動脈内膜切除術に関しては、これまでの経験からデータも多く蓄積され、リスク対ベネフィットを理解するのに非常に良い手がかりとなる長期の追跡データもあります。しかし、血管形成術はまだその域に達していません。頸動脈内膜切除術とステントを用いた血管形成術を直接比較する試験があと数件必要だと思います。短期・長期の結果について、同等か、優位か、劣性か、このあたりを見極めなければなりません。
差し当たり、今回の推奨事項は大いに信頼できるものだと思っています。難しい手術になりうる患者では、血管形成術のほうが適している場合もあるでしょう。たとえば頸動脈高位に病変がある患者では、顎骨を取り外さなければならないこともありますから、血管形成術のほうがよいでしょう。また、放射線治療による狭窄のある患者も、病変への到達と手技施行が非常に困難ですから、やはり血管形成術を行うほうが理にかなっています。再狭窄患者も同様で、ステント留置により再狭窄予防が期待できます。再狭窄予防についてはさらなるデータが必要ですが、現時点では、妥当な選択だと思います。
その他、状態が思わしくなく、手術リスクの高い患者についても、症候性患者の場合、血管形成術が理にかなっていると思います。しかし、無症候性患者では、血管形成術によって病状が悪化するリスクがあるため、患者にとって有益かどうか分かりません。薬物治療で同等の効果が得られる場合もありますから、もうすこし検討が必要でしょうね。
RS: 私も血管形成術については症候性患者に行うべきという意見に賛成です。例えば、不安定な心疾患といった病態を有する症候性患者では、特に早期には、内膜切除術よりも血管形成・ステント留置のほうがまだ安全でしょう。無症候性患者に関しては、どちらが適切かの議論はまだ難しいですね。
まもなく、注目の臨床試験の結果がいくつか発表されると思いますが、そのうち、米国とカナダで行われているCREST試験（Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial）では、血管形成術（ステント留置）と内膜切除術が症候性患者、無症候性患者において比較検討されています。今後、血管形成術とステント留置術に焦点をあてた研究が出てくることに期待したいと思います。
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